SBOC REVIEW
Amivantamabe Subcutâneo Vs Intravenoso, Ambos em Combinação com Lazertinibe, no Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células com Mutação do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico Refratário: Resultados Primários do Estudo de Fase III PALOMA-3
Resumo do artigo:
O amivantamabe é um anticorpo monoclonal biespecífico humanizado que se liga ao domínio extracelular de EGFR e MET. É indicado para câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) com inserção no éxon 20 do EGFR (estudo PAPILLON) associado à quimioterapia, e para deleção no éxon 19 (Ex19del) ou mutação no éxon 21 (L858R) em combinação com o lazertinibe, um inibidor de tirosina-quinase (ITK) EGFR de terceira geração (estudo MARIPOSA). Durante a infusão intravenosa, cerca de dois terços dos pacientes relatam reações infusionais leves (G1-G2) e até 4% apresentam reações graves (≥ G3), mesmo com a divisão da primeira dose em dois dias. Para minimizar esses efeitos, uma formulação subcutânea foi desenvolvida e avaliada no estudo PALOMA III.
No estudo, 418 pacientes com CNPNC metastático e progressão após ITK de terceira geração e quimioterapia com platina foram randomizados (1:1) para receber amivantamabe subcutâneo (1600 mg semanalmente nas quatro primeiras semanas e depois a cada duas semanas) ou endovenoso (1050 mg semanalmente nas quatro primeiras semanas e depois a cada duas semanas), ambos com lazertinibe. A primeira infusão endovenosa foi dividida em dois dias (350 mg no C1D1 e o restante no C1D2) para reduzir efeitos infusionais, conforme estudos prévios. A estratificação considerou metástases cerebrais, tipo de mutação EGFR (Ex19del ou L858R), origem asiática e última terapia (ITK de terceira geração ou quimioterapia).
O desfecho primário do estudo avaliou duas medidas farmacocinéticas: concentração plasmática da medicação em C2D1 e C4D1, e a área sob a curva (AUC) de C2D1 a C2D15. Os desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO) e sobrevida livre de progressão (SLP). A análise de sobrevida global (SG) foi exploratória e definida antes do início do estudo. Também foram avaliadas taxas de eventos adversos (EA) infusionais e não infusionais, além da satisfação dos pacientes com a infusão, por questionário. O estudo foi desenhado para confirmar a não inferioridade dos desfechos primários (razão geométrica ≥ 80%) e da TRO (razão relativa ≥ 60%).
Após um seguimento mediano de 7 meses, os resultados iniciais mostraram que a razão da concentração geométrica média entre os grupos foi: C2D1 (1,15; IC 95%, 1,04–1,26), C4D1 (1,43; IC 95%, 1,27–1,61) e AUC de C2D1 a C2D15 (1,03; IC 95%, 0,98–1,09), evidenciando a não inferioridade da formulação subcutânea em relação à intravenosa. O tempo mediano de administração foi menor (4,8 minutos vs 2,3 horas), e mais pacientes no grupo subcutâneo consideraram a administração conveniente (85% vs 35%). A proporção de pacientes com qualquer EA infusional foi menor no grupo subcutâneo (13% vs 66%), com menor incidência de EA infusional ≥ G3 (0,5% vs 4%). A taxa de EA não infusionais foi similar entre os grupos (≥ G1: 95% vs 98%, ≥ G3: 38% vs 39%). Destaca-se ainda a elevada taxa de eventos tromboembólicos, mesmo no grupo com anticoagulação profilática (10%, 32/335), embora menor que no grupo sem profilaxia (21%, 17/81).
Nos desfechos de eficácia, a formulação subcutânea mostrou TRO não inferior (30% vs 33%), SLP não superior (6,1 vs 4,3 meses, p=0,20) e um aumento numérico no tempo mediano de duração de resposta (DR) entre pacientes respondedores (11,2 vs 8,3 meses), com 29% e 14% dos pacientes com DR ≥ 6 meses no grupo subcutâneo e intravenoso, respectivamente. A análise de SG demonstrou ganho estatisticamente significativo para o grupo experimental (HR 0,62; IC 95%, 0,42–0,92).
Comentário do avaliador científico:
Apesar da eficácia comprovada do avimantamabe, a alta incidência de efeitos adversos infusionais e não infusionais limita seu uso, especialmente em pacientes com mutações Ex19del e L858R. Por enquanto, observa-se apenas ganho em SLP em comparação com TKI de terceira geração isolado, enquanto as toxicidades aumentam significativamente.
O estudo PALOMA III demonstra a não inferioridade da formulação subcutânea, com redução expressiva de EA infusionais. No entanto, a proporção de EA não infusionais permaneceu similar entre os grupos, mantendo o perfil de toxicidade a curto e médio prazo. O maior tempo de duração de resposta entre respondedores pode parcialmente explicar o aumento de SG observado, mas os resultados devem ser interpretados com cautela, principalmente no contexto de ausência de ganho de SLP.
Os resultados do estudo PALOMA III sugerem que a formulação subcutânea do amivantamabe pode ser uma alternativa altamente viável, com maior tolerabilidade e conforto aos pacientes, com impacto positivo na sua adoção durante a prática clínica. No entanto, a manutenção dos efeitos adversos não infusionais deve ser levada em consideração durante a escolha da medicação, quando comparada a outras alternativas de tratamento.
Citação: Leighl NB, Akamatsu H, Lim SM, Cheng Y, Minchom AR, Marmarelis ME, et al. Subcutaneous Versus Intravenous Amivantamab, Both in Combination with Lazertinib, in Refractory Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results From the Phase III PALOMA-3 Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 20;42(30):3593-3605. doi: 10.1200/JCO.24.01001.
Avaliador científico:
Dr. Felippe Lazar Neto
Oncologista clínico pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) – São Paulo/SP
Médico assistente e pesquisador no ICESP e no Centro de Oncologia Especializada (COE) – São José dos Campos/SP
Doutorando em Ciências da Respiração pelo InCor-FMUSP – São Paulo/SP
Instagram: @felippelazar
Cidade de atuação: São Paulo e São José dos Campos/SP
