SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Embora fusões de NRG1 sejam descritas em diversos tumores, inclusive em câncer de pulmão, as principais publicações até o momento se baseiam em relatos e pequenas séries de casos. O registro multicêntrico global eNRGy1 buscou caracterizar de forma ampla os pacientes com câncer de pulmão com fusão de NRG1, definindo suas principais características clínico-patológicas e respostas a terapias sistêmicas. De junho de 2018 a fevereiro de 2020, este registro composto por 22 centros de 9 países da Europa, Ásia e Estados Unidos coletou dados clínicos e epidemiológicos de 110 pacientes.

A mediana de idade foi de 64 anos. A maioria dos pacientes eram asiáticos (52%) ou brancos (46%), e 57% eram não tabagistas. No momento do diagnóstico, 71% dos pacientes apresentavam doença localizada (estádio I-III). Em pacientes com doença metastática, os sítios mais comuns de metástase eram pulmão, ossos e linfonodos. Adenocarcinoma foi a histologia encontrada em 94% dos pacientes, e entre os adenocarcinomas, o subtipo mucinoso invasivo representou 57%.

Métodos de testagem baseados em RNA foram responsáveis por 74% dos diagnósticos, enquanto apenas 26% foram diagnosticados por métodos baseados em DNA. Os genes parceiros 5’ mais comuns nas fusões com NRG1 foram CD74 e SLC3A2, encontrados em 41% e 20% respectivamente. Em 94% dos casos as fusões de NRG1 foram mutualmente excludentes com outras alterações guiadoras oncogênicas. Em relação ao status de PD-L1, 72% dos tumores eram PD-L1 negativo e apenas 4% apresentavam expressão de PD-L1 >50%. A mediana de TMB foi de 0.9 mut/Mb.

A atividade de terapia sistêmica foi avaliada nos pacientes que apresentavam doença metastática. Poliquimioterapia baseada em platina, muitas com a inclusão de pemetrexede, apresentaram baixa taxa de resposta (13%; n=2/15), com mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) de 5,8 meses. Consistente com o imunofenótipo apresentado, a atividade com agentes imunoterápicos em monoterapia também foi modesta, com a maioria dos pacientes (60%; n=3/5) apresentando progressão de doença como melhor resposta. O inibidor pan-HER afatinibe demonstrou atividade em uma parcela maior de pacientes, atingindo resposta parcial em 25%, no entanto com SLP mediana de 2,8 meses.

Este foi o maior registro de pacientes com fusões de NRG1 publicados até o momento. Apesar da natureza retrospectiva e suas inerentes limitações, esta é a primeira análise a caracterizar estes pacientes de forma ampla, demonstrando baixas taxas de respostas a terapias sistêmicas como quimioterapia e imunoterapia.

 

Drilon A, Duruisseaux M, Han JY, Ito M, et al. Clinicopathologic Features and Response to Therapy of NRG1 Fusion-Driven Lung Cancers: The eNRGy1 Global Multicenter Registry. J Clin Oncol. 2021 Sep 1;39(25):2791-2802. doi: 10.1200/JCO.20.03307. Epub 2021 Jun 2. PMID: 34077268; PMCID: PMC8407651.
Características Clínico-patológicas e resposta a terapia em câncer de pulmão com fusão de NRG1: O Registro Multicêntrico Global eNRGy1.

 

Comentário do avaliador científico:

Fusões gênicas são frequentemente encontradas em câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). Do ponto de vista diagnóstico, este estudo reforça a importância da realização de sequenciamento de próxima geração em todos os pacientes com CPCNP, quando possível. Além disso, destaca a realização de painéis baseados em RNA para a detecção de fusões. Fusões envolvendo os genes ALK, ROS1, RET, NTRK1, NTRK2 e NTRK3 já foram amplamente descritas e possuem terapias-alvo aprovadas. No entanto, estruturalmente estas fusões são distintas das fusões de NRG1. O NRG1 é um conhecido ligante do HER-3 (ERBB-3), e esta ligação resulta na formação do heterodímero entre HER-3 e outros membros da família HER, ativando assim vias de sinalização oncogênica e crescimento celular. Diferentemente do que ocorre com outras fusões em que a oncoproteína resultante da fusão já ativa diretamente vias oncogênicas, a fusão do gene NRG1 requer a ligação com o receptor HER-3. Dessa forma, terapias-alvo que objetivam inibir a via do NRG-1 não estão voltadas diretamente a inibição do NRG-1, mas sim do seu receptor. Como exemplos, atividades promissoras com os anticorpos monoclonais anti-HER-3 seribantumabe (NCT04383210) e zenocutuzumabe (NCT02912949) foram reportadas e estudos estão em andamento.

 

Avaliador científico:

Dr. Guilherme Harada
Residência de Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – ICESP/FMUSP
Atual Advanced Oncology Fellow – Early Drug Development Service - Memorial Sloan Kettering Cancer Center - EUA
Ex-preceptor da residência de Oncologia Clínica – Hospital Sírio-Libanês – SP