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SBOC REVIEW

Especial ASCO 2023 – Mama

NATALEE: Ribociclibe adjuvante no câncer de mama receptor hormonal-positivo

Slamon et al. Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA500)

O estudo NATALEE foi um estudo de fase III que avaliou o uso de ribociclibe adjuvante em pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo HER2 negativo. Foram incluídas participantes com um dos seguintes critérios: estádio anatômico IIA N0 com grau 2 e mais um critério de risco (Ki67 ≥ 20% ou Oncotype ≥ 26 ou perfil genômico de alto risco); estádio IIA N1; estádio IIB N0-N1; estádio III N0-N3. 5.101 pacientes foram randomizadas para receber hormonioterapia adjuvante associada a ribociclibe (400 mg ao dia, 3 semanas sim e 1 semana não), por 3 anos ou hormonioterapia adjuvante isolada. Em ambos os grupos, a hormonioterapia adjuvante consistia em inibidor de aromatase (letrozol ou anastrozol), com goserrelina se mulher pré-menopausa ou homem, por ao menos 5 anos. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de doença invasiva (SLDi).

Da amostra do estudo, 20% era estádio IIA, 20% estádio IIB e 60% estádio III; 88% haviam recebido quimioterapia prévia, e; 57% das pacientes concluíram ao menos 2 anos de tratamento com ribociclibe no momento da análise. Com seguimento mediano de 27,7 meses, em segunda análise interina do estudo, foi demonstrado benefício do ribociclibe, com SLDi em 3 anos de 90,4% no braço ribociclibe versus 87,1% no braço controle (HR 0,74, IC 95% 0,61 – 0,90, P = 0,0014). Análise de subgrupo sugeriu que o benefício foi consistente nos diferentes subgrupos analisados, com resultados favorecendo o ribociclibe inclusive no estádio II. Foi também demonstrado benefício em sobrevida livre de doença a distância (90,8% versus 88,6% em 3 anos, HR 0,73, IC 95% 0,60 – 0,90, P = 0,0017). Não se observou benefício em sobrevida global nesta análise, com dados imaturos, sendo planejado seguimento adicional. Entre os eventos adversos ≥ grau 3 observados com o ribociclibe, destacam-se a neutropenia (43%), alterações hepáticas (8%) e prolongamento de intervalo QT (1%).

Em suma, o estudo demonstra o benefício em SLDi e SLDD do ribociclibe adjuvante para pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo de risco intermediário a alto. Neste cenário, o estudo MonarcHE havia também demonstrado previamente o benefício em SLDi e SLDD do uso do abemaciclibe adjuvante por 2 anos para pacientes de alto risco. Aguarda-se seguimento mais prolongado de ambos os estudos para maturidade das avaliações de sobrevida global.

Metanálise de supressão ovariana para mulheres pré-menopausa com câncer de mama localizado

Gray et al. Effects of ovarian ablation or suppression on breast cancer recurrence and survival: Patient-level meta-analysis of 14,993 pre-menopausal women in 25 randomized trials. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 503)

Esta metanálise avaliou o papel da supressão ovariana para mulheres pré-menopausa com câncer de mama. O estudo, coordenado pelo grupo EBCTCG, incluiu 25 ensaios clínicos randomizados com total de 14.999 participantes. Dentre as participantes, destaque-se que 7.123 não haviam recebido quimioterapia ou receberam quimioterapia e permaneceram pré-menopausa após (grupo com pré-menopausa confirmada). Neste grupo, observou-se um ganho absoluto de 12% na redução da recidiva em 15 anos com a supressão ovariana (RR 0,70, IC 0,63 – 0,78). O benefício foi observado tanto em mulheres com linfonodo negativo (ganho absoluto de 7,9% em 15 anos), quanto naquelas com linfonodo positivo (ganho absoluto de 11,9% em 15 anos). Já no grupo de 7.786 mulheres que eram pré-menopausa antes de quimioterapia (status menopausal incerto após a quimioterapia), observou-se ganho absoluto de 1,3% em 15 anos com a supressão ovariana (RR 0,83, IC 0,81 – 0,99).

Focando no grupo com pré-menopausa confirmada, o estudo mostrou também que a supressão ovariana levou a redução da mortalidade por câncer de mama (10,9% em 20 anos, RR 0,71, IC 0,62 – 0,81) e redução da mortalidade por qualquer causa (11,9% em 20 anos, RR 0,75, IC 0,66 – 0,84).

No entanto, é necessário ressaltar um aspecto importante. A metanálise incluiu alguns estudos antigos em que a hormonioterapia ainda não era feita como tratamento padrão. Conforme esperado, no grupo com pré-menopausa confirmada que recebeu tamoxifeno (4.851 mulheres), observou-se menor magnitude de ganho que no grupo que não recebeu hormonioterapia (2362 mulheres). Entre as tratadas com tamoxifeno, o ganho na redução de recidiva foi de 4,5% em 15 anos. (RR 0,80, IC 0,70 – 0,93), não tendo sido apresentadas as análises de mortalidade para este subgrupo de pacientes.

Assim, aguarda-se a publicação da metanálise para melhor esclarecimento das questões levantadas. Com base especialmente nos resultados do estudo SOFT/TEXT, a supressão ovariana em adição a hormonioterapia é uma opção a ser considerada para mulheres pré-menopausa com neoplasias de alto risco.

PHERgain: descalonamento da terapia neoadjuvante para o câncer de mama HER2 positivo localizado guiado por resposta

Cortes et al. 3-year invasive disease-free survival (iDFS) of the strategy-based, randomized phase II PHERGain trial evaluating chemotherapy (CT) de-escalation in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2[+]) early breast cancer (EBC). JClin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA506)

O estudo PHERgain foi um estudo de fase II que avaliou uma estratégia de descalonamento de tratamento sistêmico para o câncer de mama localizado HER2 positivo baseado na resposta radiológica através de PET-CT FDG e na resposta patológica. Foram avaliadas pacientes com estádio I-IIIA com tumores maiores que 1,5 cm. Após PET-CT FDG no estadiamento, pacientes com doença localizada eram randomizadas (1:4) para um de dois grupos não-comparativos. No grupo Grupo A, as pacientes recebiam neoadjuvância com TCHP (docetaxel, carboplatina, trastuzumabe e pertuzumabe) e adjuvância com PH (trastuzumabe e pertuzumabe). No Grupo B, era realizada inicialmente neoadjuvância com PH por 2 ciclos, seguida de avaliação por PET-CT FDG, com conduta guiada pela resposta radiológica: 1) pacientes sem resposta, realizavam TCHP neoadjuvante por 6 ciclos, cirurgia e PH adjuvante (10 ciclos); 2) pacientes com resposta, continuavam PH por mais 6 ciclos, seguido por cirurgia, com conduta seguinte guiada pela resposta patológica: 1) se resposta patológica completa (pCR), recebiam adjuvância com PH (10 ciclos); 2) se doença residual, recebiam TCHP adjuvante por 6 ciclos, seguido por PH (mais 4 ciclos). Pacientes receptor hormonal-positivo recebiam também hormonioterapia durante as fases de PH. Os desfechos primários do estudo eram: pCR entre respondedores no PET e sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) em três anos no grupo B. A apresentação desta ASCO focou neste último desfecho co-primário.

Com 356 pacientes randomizadas, 285 foram alocadas no grupo B. Neste grupo, 79,6% dos pacientes foram respondedores no PET-CT FDG após 2 ciclos de PH. Entre os respondedores, que continuaram PH (sem quimioterapia), observou-se pCR de 37,9%. A SLDi em 3 anos foi de 95,4% (IC 95%: 92,8 – 98%), sendo considerado um resultado positivo pelos critérios pré-definidos pelo estudo. Entre os PET-CT respondedores que atingiram pCR (n=86), observou-se desfecho bastante favorável, com SLDi em 3 anos de 98,8% (IC 95%: 96,3 – 100%). Conforme esperado, o grupo que não realizou quimioterapia teve redução importante de toxicidades, com 1,2% de toxicidades grau 3-4 relacionadas ao tratamento comparado com 32,9% entre as pacientes do grupo B que receberam quimioterapia.

Ressalta-se que a SLDi foi avaliada a partir do momento da cirurgia. Como desfecho secundário, foi também avaliada a sobrevida livre de eventos (SLE) a partir do momento da randomização do estudo. Para tal desfecho, observou-se SLE em 3 anos de 98,4% no grupo A (pacientes que receberam TCHP desde o início do tratamento), 93,5% no grupo B como um todo (grupo experimental da estratégia de descalonamento) e 98,8% entre pacientes do grupo B que apresentaram pCR. Além disso, não foram apresentados alguns dados relevantes do grupo B, tais como a SLDi ou SLE no subgrupo de não-respondedores no PET-CT e no subgrupo com doença residual após PH isolado. A dúvida, portanto, é se o atraso para início da quimioterapia nestes pacientes poderia ter impactado negativamente seus desfechos.

Assim, o estudo apresenta uma estratégia interessante de descalonamento através da qual até um terço das pacientes com câncer de mama HER2 positivo localizado poderiam ser poupadas de quimioterapia. No entanto, mais uma vez, aguarda-se a publicação dos dados e estudos adicionais para esclarecimento das questões aqui debatidas.

SONIA: estudo de fase III comparando o uso de inibidor de CDK4/6 em 1ª versus 2ª linha para o câncer de mama avançado

Sonke et al. Primary outcome analysis of the phase 3 SONIA trial (BOOG 2017-03) on selecting the optimal position of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors for patients with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; LBA1000)

Apesar dos guidelines recomendarem o uso de inibidores de CDK4/6 em adição à hormonioterapia na primeira linha de tratamento do câncer de mama avançado receptor hormonal-positivo, não havia até então comparação do uso de inibidores de CDK4/6 em primeira versus segunda linha. Este foi o objetivo do estudo de fase III SONIA, conduzido nacionalmente na Holanda. No estudo, foram incluídas 1.050 mulheres que não haviam recebido tratamento prévio para a doença avançada (hormonioterapia prévia era permitida em contexto neo/adjuvante desde que houve intervalo livre de doença de ao menos 12 meses). As pacientes foram randomizadas para dois braços: 1) braço de 1ª linha: inibidor de aromatase mais inibidor de CDK4/6 na 1ª linha, seguido por fulvestranto após a progressão (2º linha); 2) braço de 2ª linha: inibidor de aromatase em 1ª linha, seguido por fulvestranto mais inibidor de CDK4/6 após a progressão (2ª linha). O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão após a 2ª linha de tratamento (SLP2).

Entre as pacientes incluídas, destaca-se que 35% eram metastáticas aos diagnósticos. Apesar de qualquer inibidor de CDK4/6 ser permitido, 91% das pacientes em ambos os braços fizeram uso de palbociclibe. Tal observação merece destaque, pois não se sabe se os resultados do estudo seriam os mesmos caso houvesse sido utilizado o ribociclibe ou o abemaciclibe.

Com seguimento mediano de 37 meses, não se observou diferença entre os grupos em SLP2 (31 meses no braço de 1ª linha versus 26,8 meses no braço de 2ª linha, HR 0,87, IC 95% 0,74 – 1,03, P = 0,10). Também não houve diferença em termos de sobrevida global (45,9 meses no braço de 1ª linha versus 53,7 meses no braço de 2ª linha, HR 0,98, IC 95% 0,80 – 1,20, P = 0,83). Além disso, o uso de inibidores de CDK4/6 na 1ª linha foi associado a maior extensão do tempo de uso da droga (16,5 meses a mais), aumento de 42% de eventos adversos grau 3-4 e aumento de gastos com a droga de $200.000,00 por paciente. Assim, o SONIA foi um estudo de grande relevância, não apenas a nível individual, mas também em termos de saúde pública.

Os resultados do estudo questionam a necessidade de uso de inibidores de CDK4/6 em 1ª linha, sugerindo que a hormonioterapia isolada pode também ser uma opção adequada em 1ª linha (seguido pelo uso de inibidor de CDK4/6 na 2ª linha). Além dos desfechos de eficácia semelhantes ao uso em 1ª linha, o uso do inibidor de CDK4/6 em 2ª linha apresentou vantagens importantes em redução de custos e toxicidades.

X-7/7: Uso de capecitabina em dose fixa para o câncer de mama avançado

Khan et al. Randomized trial of fixed dose capecitabine compared to standard dose capecitabine in metastatic breast cancer: The X-7/7 trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1007)

O estudo X-7/7 propôs a avaliação da eficácia e tolerância de um regime alternativo de capecitabina. No estudo, foram incluídas 153 mulheres que apresentavam câncer de mama metastático, de qualquer subtipo e com qualquer número de linhas prévias de tratamento. As participantes foram randomizadas para o braço experimental, com capecitabina em dose fixa de 1.500 mg, 2 vezes ao dia, por 7 dias, seguido por pausa de 7 dias, ou para o braço padrão, com capecitabina 1.250 mg/m2, 2 vezes ao dia, por 14 dias, seguido por pausa de 7 dias. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão em 3 meses. Na população do estudo, 70% das pacientes realizaram capecitabina em 1ª linha no braço de dose fixa comparado com 59% no braço de dose convencional. Não foi observada diferença em sobrevida livre de progressão (SLP) entre os braços, com SLP em 3 meses de 76% em ambos os braços (HR 1,00, IC 95% 0,70 – 1,43, P 0,98). A SLP mediana foi de 8,7 meses com a dose fixa e 12 meses com a dose convencional. No entanto, como não houve proporcionalidade entre as curvas de sobrevida, foi calculado também o tempo de sobrevida médio restrito em 36 meses que foi de 13,9 e 14,9 meses, respectivamente. Não houve também diferença em sobrevida global (19,8 versus 17,5 meses, HR 0,76, IC 95% 0,52 – 1,12, P = 0,17). A taxa de resposta foi de 8,9% com dose fixa e 19,6% com dose convencional. O braço de dose fixa foi associado a melhor tolerância, com redução de toxicidades grau 3-4 (27 vs 11%), redução de diarreia (20 vs 61%) e de síndrome mão-pé de qualquer grau (27 vs 53%). Houve também menor necessidade de descontinuação do tratamento (28 vs 7%) e de redução de dose (23 vs 7%). Apesar de ser um estudo com amostra pequena para conclusões mais definitivas, o estudo apresenta então um esquema alternativo de capecitabina em dose fixa, 7 dias sim e 7 dias não, com eficácia satisfatória e com melhor tolerância quando comparado com a dose convencional.

Também com intuito de diminuir as toxicidades da capecitabina, vale mencionar que foi apresentado em sessão de manejo de sintomas da ASCO 2023, o estudo D-TORCH avaliando o diclofenaco gel 1% para uso tópico para profilaxia de síndrome mão-pé causada pela capecitabina. O diclofenaco, aplicado em mãos duas vezes ao dia, resultou em redução relativa de 75% de síndrome mão-pé de grau 2 ou mais quando comparado a placebo (incidência de 3,8% vs 15%, RR 0,25), representando uma nova medida para prevenção do quadro.

 

1. Slamon et al. Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA500)

2. Gray et al. Effects of ovarian ablation or suppression on breast cancer recurrence and survival: Patient-level meta-analysis of 14,993 pre-menopausal women in 25 randomized trials. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 503)

3. Cortes et al. 3-year invasive disease-free survival (iDFS) of the strategy-based, randomized phase II PHERGain trial evaluating chemotherapy (CT) de-escalation in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2[+]) early breast cancer (EBC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA506)

4. Sonke et al. Primary outcome analysis of the phase 3 SONIA trial (BOOG 2017-03) on selecting the optimal position of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors for patients with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC).. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; LBA1000)

5. Khan et al. Randomized trial of fixed dose capecitabine compared to standard dose capecitabine in metastatic breast cancer: The X-7/7 trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1007)

 

Avaliador científico:

Dra. Renata Rodrigues da Cunha Colombo Bonadio

Residência Médica em Oncologia Clínica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP – ICESP)

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Oncologista Clínica na Oncologia D’Or e no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)

Pesquisadora do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR)

Editora da SBOC Review