SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

GISTs são tumores raros, de origem mesenquimal, que se desenvolvem no trato gastrointestinal, sendo os sarcomas mais comuns e seguem como um paradigma para a medicina de precisão. Os inibidores de tirosina quinase como imatinibe são a primeira linha de tratamento na fase avançada e na adjuvância em GIST KIT ou PDGRFA mutados.

Tratamento adjuvante com imatinibe por 3 anos mostrou ganho em sobrevida livre de recorrência (RFS) e em sobrevida global (SG). No entanto, considerando que parte dos pacientes irá recidivar após a suspensão do tratamento, outros estudos foram desenvolvidos usando imatinibe por mais tempo, com o objetivo de avaliar o benefício e segurança. Entre eles está o estudo PERSIST-5, que propôs imatinibe por 5 anos, não usou braço controle, com resultados: PFS 90% em cinco anos.

Diante disso, em 2014 foi iniciado o estudo IMADGIST, randomizado, com objetivo de determinar se mais tempo de imatinibe adjuvante pode melhorar os desfechos em pacientes com GIST de alto risco, em comparação com os três anos atualmente recomendados na prática clínica. O endpoint primário foi sobrevida livre de doença.

De 24 de dezembro de 2014 a 4 de abril de 2023, 136 pacientes com idade a partir de 18 anos, status funcional conforme o ECOG ≤2, com GIST localizado, submetidos a cirurgia R0 ou R1 e com risco de recorrência tumoral ≥35% (conforme a classificação de risco da NCCN) foram randomizados em 14 centros para receber imatinibe (dose de 300 mg ou 400 mg/dia) por 6 ou 3 anos. Sessenta e cinco pacientes foram alocados para o braço de 3 anos e 71 para o braço de 6 anos. Havia 68 homens e mulheres no estudo. Os locais primários do tumor foram gástrico e intestino delgado em 60 (44%) e 64 (47%) pacientes, respectivamente. Além disso, 52 (38%) e 71 (52%) pacientes apresentaram risco de recaída entre 35%-70% e >70%, respectivamente.

Com um seguimento mediano de 55 meses (46-59 meses) após a randomização, a taxa de sobrevida livre de doença (DFS) foi significativamente superior no braço de 6 anos: 79% no braço de 6 anos e 57% no braço de 3 anos – HR 0,40 (0,20-0,80); P = 0,0008. A DFS foi superior no subgrupo de risco de recidiva entre 35-70%, HR= 0,08 (0,01-0,61), p=0,0016. No subgrupo de risco de recidiva > 70%, o benefício não foi estatisticamente significativo, HR= 0,68 (0,34-1,34), P=0,27. Mesmo nos pacientes de alto risco em que há ruptura do tumor durante a cirurgia, não houve benefício, mas parecer haver uma tendência a se estimular o uso do imatinibe por mais tempo. Além disso, no subgrupo com mutação do KIT éxon 9, de pior prognóstico, não houve benefício, HR=0,94 (0,06-15,12).

Os desfechos secundários foram tempo de resistência ao imatinibe, sobrevida global e eventos adversos. Vinte e quatro pacientes reiniciaram imatinibe com recidiva após interrupção, não havendo diferença estatística entre os 2 braços. Quatro pacientes no braço dos 3 anos faleceram e três no braço dos 6 anos, sendo a sobrevida global sem diferença estatisticamente significativa. A qualidade de vida foi avaliada no baseline, 12, 24 e 36 meses após a randomização, nos dois braços. Os principais eventos adversos foram diarreia, astenia, fadiga e espasmo muscular, sendo esse mais importante no braço dos 6 anos, mas sem diferenças significativas.

Esses resultados demonstram que estender adjuvância com imatinibe para além de 3 anos, no caso para 6 anos, tem impacto significativo em sobrevida livre de doença, sem prejuízos na qualidade de vida.

Comentário do avaliador científico:

Imatinibe é um inibidor de tirosina quinase com uso bem estabelecido para adjuvância de GIST de risco intermediário e alto por 3 anos. Neste estudo, avaliou-se estender tratamento para 6 anos. O benefício foi comprovado com diferença estatisticamente significativa em DFS. Porém, pelo tempo de follow-up ainda não há dados de sobrevida global.

O estudo tem algumas limitações que levam à reflexão sobre mudanças na prática clínica, como a análise de subgrupo em que os pacientes que melhor se beneficiam seriam os com risco de recidiva entre 35-70%. Mas, no subgrupo de maior risco (>70%), não houve benefício estatístico significativo, levantando-se a hipótese de que talvez esse grupo teria mais impacto se o tempo de adjuvância fosse ainda maior que 6 anos.

Até o momento, não houve mudança nos guidelines quanto ao tempo padrão de adjuvância, mas cabe discussão principalmente quanto aos subgrupos que melhor se beneficiariam ao se estender esse tempo. Pesquisas anteriores, como o estudo PERSIST-5, demonstraram uma tendência a melhores resultados com períodos prolongados de adjuvância. Contudo, é fundamental a realização de novos estudos que confirmem os achados do IMADGIST para embasar mudanças concretas na prática clínica.

Citação: Blay J-Y, Schiffler C, Bouché O, et al. A randomized study of 6 versus 3 years of adjuvant imatinib in patients with localized GIST at high risk of relapse. Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1157-1168. doi: 10.1016/j.annonc.2024.08.2343.

Avaliador científico:

Dra. Georgia Santos Arcanjo

Oncologista Clínica pelo Hospital das Clínicas da UFMG – Belo Horizonte/MG

Oncologista Clínica no Grupo Oncoclínicas e Instituto de Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas – Belo Horizonte/MG

Preceptora da residência de Oncologia Clínica do Hospital Alberto Cavalcanti – Belo Horizonte/MG

Instagram: @georgiasarcanjo

Cidade de atuação: Belo Horizonte/MG