SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

As fusões ROS1 em câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) são raras, com prevalência entre 0,9% e 2,6%. Predominam em mulheres jovens, não tabagistas, com doença metastática ao diagnóstico. Cerca de um terço dessas pacientes já apresenta metástase cerebral, índice que ultrapassa 50% nos previamente tratados.

Taletrectinibe é um inibidor oral de tirosina quinase (TKI) de próxima geração, seletivo para ROS1 e ativo no sistema nervoso central (SNC). A dose recomendada de 600 mg uma vez ao dia foi estabelecida em dois estudos de fase II.

Foram incluídos 273 pacientes nos estudos TRUST-I (regional) e TRUST-II (global), divididos entre pacientes sem tratamento prévio com TKI (n=160) e previamente tratados (n=113). Foram incluídos pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou sintomáticas, desde que tratadas há mais de 14 dias.

O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO), e os secundários incluíram taxa de controle de doença (DCR), duração de resposta (DOR), tempo até resposta (TTR) e sobrevida livre de progressão (SLP). Para pacientes com metástases cerebrais, também foram avaliadas resposta e duração intracranianas.

Entre os pacientes sem tratamento prévio com TKI (n=160), a TRO foi de 88,8%, com SLP mediana de 45,6 meses e DOR de 44,2 meses. A taxa de sobrevida global estimada em 36 meses foi de 66,3%, e 8 pacientes apresentaram resposta completa. O tempo mediano para resposta foi de 1,4 mês.

Nos previamente tratados (n=113), a TRO foi de 55,8% — 53,4% em pacientes previamente tratados com crizotinibe (n=103) e 80% entre os que receberam entrectinibe (n=10). A DOR foi de 16,6 meses e a PFS mediana, 9,7 meses. Houve 5 respostas completas.

Entre os pacientes com metástases cerebrais mensuráveis, sem tratamento prévio (n=17), apresentaram TRO intracraniana de 76,5% e DOR de 14,7 meses. Nos previamente tratados (n=32), a TRO foi de 65,6% e a DOR, 11,9 meses.

Dentre 32 pacientes com nova biópsia após falha de crizotinibe ou entrectinibe, 13 (41%) apresentavam mutação G2032R; destes, 8 (61,5%) responderam ao tratamento com taletrectinibe.

Quanto à segurança, os eventos adversos mais comuns foram elevações de enzimas hepáticas (TGO: 72%; TGP: 68%) e efeitos gastrointestinais leves, como diarreia (64%), náusea (46%) e vômito (44%). Eventos neurológicos foram infrequentes e de baixa gravidade. A taxa de descontinuação por toxicidade foi baixa (6,5%).

Comentário da avaliadora científica:

Atualmente, três TKIs são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para esse cenário: crizotinibe, entrectinibe e repotrectinibe.  No Brasil, estão disponíveis crizotinibe e entrectinibe. Cerca de 50% dos pacientes em uso de crizotinibe progridem com metástase em SNC. Entrectinibe, embora atravesse a barreira hematoencefálica, mostra resposta intracraniana limitada (TRO de 11%) em pacientes com progressão no SNC, tratados previamente, além de não atuar bem contra a mutação de resistência G2032R — presente em até 40% após crizotinibe. Já o repotrectinibe apresenta atividade intracraniana e eficácia contra G2032R, porém com elevada incidência de efeitos colaterais neurológicos (disgeusia: 44%; tontura: 38%; disestesia: 34%; comprometimento cognitivo: 27%).

Este estudo representa uma alternativa promissora aos pacientes com CPNPC com fusão ROS1, considerando especialmente os desafios associados à resistência adquirida e às metástases cerebrais. O taletrectinibe se destaca não apenas pela sua eficácia comparável (ou superior) aos TKI já aprovados, mas principalmente por sua melhor tolerabilidade — aspecto crítico em terapias de uso prolongado.

A atividade contra metástases cerebrais e a mutação G2032R é especialmente promissora, já que essas situações representam necessidades clínicas ainda mal atendidas. Além disso, a baixa taxa de eventos adversos neurológicos diferencia positivamente o taletrectinibe de concorrentes como o repotrectinibe.

Como limitação, a população predominantemente asiática, o estudo é de braço único e não randomizado, o que demanda validação futura em estudos comparativos diretos, o estudo fase III em comparação com crizotinibe, está em andamento (NCT06564324).  

Citação: Pérol M, Li W, Pennell NA, Liu G, Ohe Y, De Braud F, et al. Taletrectinib in ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: TRUST. J Clin Oncol. 2025 Apr 3:JCO2500275. doi: 10.1200/JCO-25-00275. Epub ahead of print. PMID: 40179330

Avaliadora científica:

Dra. Larissa de Alencastro Curado

Oncologista clínica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro – Rio de Janeiro/RJ

Oncologista clínica no Instituto Goiano de Oncologia e Hematologia (INGOH) – Goiânia/GO

Membro GBOT, IALSC e ESMO

Cidade de atuação: Goiânia/GO