SBOC REVIEW

Título em inglês:
Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC
Título em português:
Sobrevida com associação de osimertinibe e quimioterapia em câncer de pulmão não pequenas células EGFR-mutado
Citação:
Jänne PA, Planchard D, Kobayashi K, Yang JC, Liu Y, Valdiviezo N, et al. FLAURA2 Investigators. Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026 Jan 1;394(1):27-38. doi: 10.1056/NEJMoa2510308.

Resumo do artigo:
O estudo FLAURA 2 foi um ensaio clínico de fase 3 internacional, aberto e randomizado, que avaliou a combinação de osimertinibe e quimioterapia (agente baseado em platina com pemetrexede) versus osimertinibe isolado no tratamento de primeira linha em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) com mutação de EGFR.

Foram incluídos pacientes com CPNPC não-escamoso, localmente avançado ou metastático, com confirmação central da mutação de EGFR (deleção do éxon 19 ou mutação L858R), com boa performance status (ECOG 0-1), sem tratamento sistêmico prévio. Eram permitidos pacientes com metástase em sistema nervoso central (SNC) assintomática ou estável.

Ao todo, foram randomizados 557 pacientes para receber osimertinibe com platina e pemetrexede (279 pacientes) ou osimertinibe em monoterapia (278 pacientes). O estudo teve como desfecho primário sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador. Como desfechos secundários principais, sobrevida global (SG) e segurança.

Quanto às principais características da população estudada, cerca de 61% dos participantes são do sexo masculino; 63% asiáticos (28% brancos, 1% negros); 96% tinham doença metastática; e 60% tinham metástase em SNC à entrada no estudo.
A análise primária do FLAURA2 foi publicada em 2023, quando o estudo atingiu seu desfecho primário, com ganho relativo de 38% em SLP. A SLP mediana foi de 25,5 meses no grupo osimertinibe e quimioterapia versus 16,7 meses no grupo osimertinibe isolado (HR 0,62; IC 95% 0,49 – 0,79; p <0,001).

Nesta segunda análise com dois anos adicionais de seguimento, publicada no NEJM, foi possível observar também ganho em sobrevida global, desfecho secundário do estudo. Observou-se uma mediana de 47,5 meses no grupo osimertinibe e quimioterapia, e de 37,6 meses no grupo osimertinibe isolado (HR 0,77; IC 95% 0,61 – 0,96; p=0,02). A tendência ao benefício da combinação foi observada em todos os subgrupos e foi relativamente homogênea.

Até o momento desta segunda análise, a duração mediana de exposição a osimertinibe fora de 30,5 meses no grupo osimertinibe com quimioterapia e de 21,2 meses no grupo osimertinibe isolado. No grupo intervenção, a duração mediana de exposição a pemetrexede foi de 8,3 meses (intervalo 0,7 a 58,9); e a de carboplatina ou cisplatina, de 2,8 meses (intervalo 0,7 a 4,1), com 77% completando os 4 ciclos de platina previstos.

As causas mais comuns de descontinuação de osimertinibe foram PD (46% e 67%) e eventos adversos (12% e 7%, respectivamente). Os dados de segurança foram consistentes com os publicados na primeira análise, havendo um aumento importante de eventos adversos graus 3 ou maiores com a adição de quimioterapia. A maioria destes foram decorrentes de mielotoxicidade. EA grau ≥3 ocorreram em 70% do grupo osimertinibe e quimioterapia e em 34% do grupo osimertinibe isolado. Eventos adversos graves ocorreram em 126 (46%) e 75 (27%) dos pacientes, e houve uma maior incidência de eventos adversos levando a óbito com quimioterapia e osimertinibe – 8% vs. 4%. No entanto, apenas 2% e 1%, respectivamente, foram considerados relacionados ao tratamento. A descontinuação de osimertinibe ocorreu em 12% e 7%, respectivamente, sendo o motivo mais comum doença pulmonar intersticial.

Comentário do avaliador científico:
O FLAURA2 demonstrou ganho de sobrevida global ao adicionar quimioterapia à base de platina ao osimertinibe em primeira linha. Acrescentaram-se quase 10 meses à sobrevida global mediana (47,5 vs. 37,6 meses; HR 0,77; p=0,02).

O tratamento de CPNPC EGFR-mutado de primeira linha foi, por muitos anos, baseado em TKIs em monoterapia. O FLAURA2 é um dos estudos que vêm para tentar quebrar este paradigma, intensificando o tratamento inicial. No mesmo cenário, temos o estudo MARIPOSA, que demonstrou ganho em sobrevida global com a combinação de lazertinibe com amivantamabe, tendo osimertinibe como braço controle.

Note-se que os esquemas combinados têm maiores taxas de eventos adversos. Tanto no FLAURA2 como no MARIPOSA, os braços de terapia combinada foram associados com maior incidência de eventos adversos de grau 3 ou maiores. Além disso, tanto quimioterapia como amivantamabe são parenterais, exigindo idas periódicas ao centro de infusão.

Para equilibrar eficácia com tolerabilidade, seria interessante entender se há subgrupos nos quais se possa utilizar um TKI em monoterapia sem prejuízo em sobrevida. O forest plot do FLAURA2 não nos ajuda em relação a isto – todos pareceram se beneficiar similarmente da intensificação. No entanto, identificar quem pode ser seguramente poupado de um tratamento mais intensivo deve seguir sendo uma prioridade.

Avaliador científico:
Dr. Victor Junji Yamamoto
Oncologista clínico pelo ICESP/FMUSP – São Paulo/SP
Oncologista no Hospital Leforte Morumbi e no Hospital Santa Paula (Rede Américas) – São Paulo/SP
Oncologista no Hospital das Clínicas Luzia de Pinho Melo – Mogi das Cruzes/SP
Instagram: @vyamamoto98
Cidade de atuação: São Paulo/SP
Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. Tiago Kenji Takahashi.