SBOC REVIEW

Nivolumabe e ipilimumabe neoadjuvante versus nivolumabe adjuvante no melanoma macroscópico e ressecável em estágio III: o estudo de fase 3 NADINA.

Blank et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab versus adjuvant nivolumab in macroscopic, resectable stage III melanoma: The phase 3 NADINA trial.

O uso de nivolumabe associado a ipilimumabe neoadjuvante seguido de dissecção linfonodal (TLND) e terapia adjuvante orientada por resposta reduziu o risco de progressão, recorrência ou morte em 68% em comparação com TLND e nivolumabe adjuvante para pacientes com melanoma estadio clínico III, de acordo com os resultados do estudo fase 3 NADINA.

Na primeira análise interina realizada após uma mediana de 9,9 meses de acompanhamento, a taxa estimada de sobrevida livre de eventos (EFS) em 12 meses da combinação de dupla imunoterapia neoadjuvante mais terapia adjuvante orientada pela resposta foi de 83,7% em comparação com 57,2% para terapia adjuvante (HR, 0,32; IC 99,9%, 0,15-0,66; P < 0,0001). No braço experimental, o tratamento foi administrado a cada 3 semanas durante 2 ciclos e consistiu em nivolumabe 240 mg e ipilimumabe 80 mg. Isto foi seguido por TLND. Para aqueles que não alcançaram uma resposta patológica maior (MPR) no estágio neoadjuvante, foi oferecida terapia adjuvante com base no status da mutação BRAF.

Este benefício permaneceu consistente nos principais subgrupos e foi observada uma correlação entre as taxas de resposta patológica completa e a EFS. No geral, EAs relacionados ao tratamento sistêmico de grau 3 ou superior foram observados em 29,7% dos pacientes no grupo neoadjuvante em comparação com 14,7% no braço de terapia padrão.

O estudo consolida a prática já demonstrada por estudos de fase 2 com imunoterapia (PRADO e SWOG 1801) e mostra pela primeira vez num estudo de fase 3 que administrar imunoterapia antes da cirurgia resulta em desfechos superiores à administração de imunoterapia apenas após a cirurgia.

 

Eficácia e segurança de terapia tripla com nivolumabe, relatlimabe e ipilimumabe (NIVO + RELA + IPI) no melanoma avançado: Resultados do RELATIVITY-048.

Ascierto et al. Efficacy and safety of triplet nivolumab, relatlimab, and ipilimumab (NIVO + RELA + IPI) in advanced melanoma: Results from RELATIVITY-048.

O estudo RELATIVITY-048 incluiu 46 pacientes com melanoma avançado irressecável ou metastático que receberam terapia tripla (Anti-Pd1, Anti-CTLA4 e Anti-Lag3). Os pacientes não haviam recebido tratamento prévio para doença avançada, mas poderiam ter recebido imunoterapia neoadjuvante ou adjuvante 6 meses ou mais antes da inscrição.

No estudo, os pacientes receberam nivolumabe 480 mg a cada 4 semanas, relatlimabe 160 mg a cada 4 semanas e ipilimumabe 1 mg/kg a cada 8 semanas. A duração média do tratamento do estudo foi de 5 meses e 98% dos pacientes interromperam o tratamento. Metade dos pacientes descontinuaram devido à toxicidade, 28% devido à progressão da doença, 9% devido ao benefício clínico máximo e 11% por outras razões.

A melhor taxa de resposta global foi de 59% por avaliação do investigador e 52% por revisão independente. A taxa de resposta completa foi de 17% e 22%, respectivamente. A taxa de resposta parcial foi de 41% e 30%, respectivamente. A duração mediana da resposta por investigador não foi alcançada. Num seguimento médio de 49,4 meses, a mediana da sobrevida livre de progressão (PFS) e da sobrevida global (SG) não foram alcançadas de acordo com a avaliação do investigador. A taxa de PFS foi de 62% aos 12 meses, 57% aos 24 meses e 52% aos 36 e 48 meses. A taxa de SG foi de 85% aos 12 meses, 80% aos 24 meses e 72% aos 36 e 48 meses.

Eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) ocorreram em 96% dos pacientes, 41% tiveram TRAEs que levaram à descontinuação, 39% tiveram TRAEs de grau 3-4 e 22% tiveram TRAEs de grau 3-4 que levaram à descontinuação.

Entre os pacientes que interromperam o tratamento devido à toxicidade, a taxa de PFS foi de 85% aos 12 meses, 79% aos 24 meses e 67% aos 36 e 48 meses. Estudos maiores são necessários para confirmar estes resultados preliminares de eficácia e principalmente segurança nesse cenário.

 

Terapia individualizada com neoantígenos mRNA-4157 (V940) associado a pembrolizumabe versus monoterapia com pembrolizumabe em melanoma ressecado (KEYNOTE-942): um estudo randomizado de fase 2b.

Weber et al. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study.

O uso da vacina de mRNA-4157, uma terapia individualizada de neoantígenos (INT) em combinação com o inibidor PD-1 pembrolizumabe para pacientes com melanoma estágio IIIB-IV teve atualização na ASCO 2024. Relembrando, nesse estudo os pacientes foram randomizados 2:1 para receber mRNA-4157 mais pembrolizumabe ou monoterapia com pembrolizumabe. O mRNA-4157 foi administrado por via intramuscular (máximo de 9 doses) e pembrolizumabe por via intravenosa (máximo de 18 doses) em ciclos de 3 semanas.

No estudo de fase IIb que incluiu 157 pacientes adjuvantes de alto risco, o tratamento atingiu seu objetivo primário ao reduzir o risco de recorrência ou morte em 49% de sobrevida livre de recorrência (SLR) ([HR], 0,16) em comparação com pembrolizumabe em monoterapia. A SLR de 2,5 anos no braço combinado foi de 75% em comparação com 56% no braço de imunoterapia isolada. A melhoria da SLR foi observada em todos os subgrupos, independentemente da carga mutacional tumoral (TMB) e dos níveis de PD-L1. A combinação também reduziu o risco de desenvolver metástases à distância em 62% (HR, 0,38), o principal objetivo secundário do estudo. Aos 2,5 anos, o benefício de sobrevida global favoreceu ligeiramente a combinação em 96% versus 90%. Em termos de segurança, a fadiga foi o evento adverso de grau 3 mais relatado (61%), mas a maioria dos eventos adversos atribuídos ao produto RNA mensageiro (mRNA) foram de baixo grau.

 

Combinação de encorafenibe e binimetinibe seguida de ipilimumabe e nivolumabe versus ipilimumabe e nivolumabe em pacientes com melanoma avançado com mutação BRAF-V600E/K: a análise primária de um estudo randomizado de fase II da EORTC (EBIN).

Robert et al. Combination of encorafenib and binimetinib followed by ipilimumab and nivolumab versus ipilimumab and nivolumab in patients with advanced BRAF-V600E/K-mutated melanoma: The primary analysis of an EORTC randomized phase II study (EBIN).

A terapia de indução com encorafenibe e binimetinibe antes da terapia com inibidor do checkpoint imunológico ofereceu melhor PFS em comparação com a imunoterapia inicial em certos subgrupos de pacientes com melanoma mutado BRAFV600E/K avançado no estudo randomizado de fase 2 EBIN.

O estudo foi multicêntrico, randomizado, de superioridade e aberto. Incluiu um total de 271 pacientes randomizados para receber terapia de indução com encorafenibe e binimetinibe por 12 semanas, seguido de ipilimumabe e nivolumabe por até 2 anos (136 pacientes), ou a combinação de imunoterapia inicial sem o regime de indução direcionado (135 pacientes).

A SLP mediana em ambos os grupos foi de 9 meses (HR favorecendo a terapia de indução: HR 0,87; IC 90%, 0,67 – 1,12; P = 0,360). Aos 24 meses, a taxa de SLP foi de 29% com encorafenibe/binimetinibe e de 35% sem o regime de indução.

Houve algumas diferenças em relação ao tipo de primeiro evento de SLP. Ocorreram metástases no sistema nervoso central em 34 pacientes tratados com encorafenibe e binimetinibe, em comparação com 11 pacientes no grupo controle. A progressão sem metástases relatadas foi mais comum no grupo controle, observada em 33 pacientes em comparação com 18 no grupo de terapia de indução.

Os pacientes que obtiveram o maior benefício incluíram aqueles com metástases hepáticas e aqueles com níveis significativamente elevados de LDH; a terapia direcionada não mostrou quaisquer diferenças em comparação com a imunoterapia inicial na população geral do ensaio.

Três meses de terapia direcionada podem ser um benefício em termos de SLP em certos subgrupos de pacientes. Pareceu não haver diferença entre o braço tratado com terapia direcionada de indução e aqueles que iniciaram imunoterapia combinada e mudaram para terapia direcionada no momento da progressão, o que torna o tratamento uma opção em alguns cenários.

 

Estudo randomizado de fase III avaliando tilsotolimod em combinação com ipilimumabe versus ipilimumabe sozinho em pacientes com melanoma refratário avançado (ILLUMINATE 301).

Diab et al. Phase III randomized trial evaluating tilsotolimod in combination with ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced refractory melanoma (ILLUMINATE 301).

Existem poucas opções de tratamento para o melanoma avançado que progrediu durante ou após a imunoterapia. A imunoterapia intratumoral (IT) pode melhorar a ativação imunológica específica do tumor, promovendo a apresentação local do antígeno tumoral, evitando toxicidades sistêmicas. O estudo de Fase 3 ILLUMINATE-301 avaliou o tilsotolimod, um agonista do receptor Toll-like 9, com ou sem ipilimumabe em pacientes com melanoma refratário. Nesse estudo, foram avaliados pacientes com melanoma irressecável em estágio III-IV que progrediram durante ou após a terapia anti-PD-1 e foram randomizados 1:1 para receber 24 semanas de tilsotolimod mais ipilimumabe ou 10 semanas de ipilimumabe sozinho. Nove injeções IT de tilsotolimod foram administradas a uma única lesão designada durante 24 semanas. Ipilimumabe intravenoso 3 mg/kg foi administrado a cada 3 semanas a partir da semana 2 no braço do tilsotolimod e da semana 1 no braço do ipilimumabe.

O objetivo primário foi a eficácia medida utilizando a taxa de resposta objetiva (ORR; revisão independente) e a sobrevidalobal (SG). Um total de 481 pacientes receberam tilsotolimod mais ipilimumabe (n = 238) ou ipilimumabe sozinho (n = 243). As ORRs foram de 8,8% no braço do tilsotolimod e de 8,6% no braço do ipilimumabe, com taxas de controlo da doença de 34,5% e 27,2%, respetivamente. A SG mediana foi de 11,6 meses no braço do tilsotolimod e de 10,0 meses no braço do ipilimumabe (taxa de risco (HR) 0,96 [intervalo de confiança (IC) de 95% 0,77–1,19]; P = 0,7). Eventos adversos emergentes do tratamento de grau ≥3 ocorreram em 61,1% e 55,5% dos pacientes nos braços de tilsotolimod e ipilimumabe, respectivamente.

A adição de tilsotolimod ao ipilimumabe não melhorou a resposta ou a SG em pacientes com melanoma avançado refratário ao PD-1. No entanto, os resultados representam um bom conjunto de dados prospectivos sobre o uso do ipilimumabe neste cenário de escassez terapêutica e são uma adição valiosa à nossa base de conhecimento.

 

Avaliador científico:

Dr. Gustavo Vasili Lucas

Residência em Oncologia Clínica pela UNICAMP – Campinas/SP

Oncologista clínico no Hospital Erasto Gaertner e Instituto de Oncologia do Paraná (IOP) – Curitiba/PR

Instagram: @gustavolucas.onco

Cidade de atuação: Curitiba/ PR