SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Tumores desmoides são uma neoplasia mesenquimal rara com incidência anual de 3-5 casos/milhão nos Estados Unidos. Pode apresentar comportamento agressivo local, resultando em dor severa, prejuízo funcional, obstrução intestinal ou mesmo perfuração.

Essas neoplasias podem apresentar aumento da expressão dos receptores Notch1 que, por sua vez, interagem de forma sinérgica com via WNT-ßcatenina, estimulando a proliferação celular. Desta forma, o bloqueio da via de Notch1 com o nirogacestat, um inibidor de γ-secretase, foi avaliado no presente estudo de fase III DeFi, internacional, duplo-cego e randomizado. Foram incluídos pacientes com tumores desmoides histologicamente confirmados, acima de 18 anos, e com progressão radiológica por RECIST 1.1 (dentro de 12 meses antes da seleção) previamente não tratados ou não elegíveis à cirurgia, ou que haviam progredido a pelo menos 1 linha de tratamento. Os indivíduos foram randomizados 1:1 para nirogacestat (150 mg) ou, placebo, por via oral, duas vezes ao dia continuamente em ciclos de 28 dias até morte, progressão de doença (por imagem ou clínica definida pelo investigador), intolerância, circunstância que impedissem aderência ou retirada do consentimento.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão por imagem ou clínica. Os desfechos secundários foram resposta objetiva e avaliações de sintomas e de qualidade de vida (escalas de BPI-SF, DTSS, DTIS e EORTC QLQC30).

Um total de 142 pacientes foram randomizados (70 para nirogacestat e 72 para placebo). As características entre os grupos foram similares, com mediana de idade de 34 anos e uma alta proporção de doença multifocal (39% no braço do nirogacestat e 43% no do placebo). Com seguimento mediano de 15,9 meses, a sobrevida livre de progressão não foi atingida no grupo experimental e foi de 15,1 meses no placebo (IC 95%, 8,4 – não estimado; HR 0,29, IC 95%, 0,15 – 0,55; P<0,001). A probabilidade de estar livre de eventos em dois anos foi de 76% (IC 95%, 61 – 87) com o nirogacestat e 44% (IC 95%, 32 – 56%) com o placebo. Este benefício foi mantido de forma consistente em todos os subgrupos analisados. A taxa de resposta objetiva foi de 41% (7% de resposta completa) com o nirogacestat e 8% com placebo (P<0,001). A mediana de tempo para resposta foi de 5,6 meses com nirogacestat e 11,1 meses com placebo.

O uso de nirogascetat resultou em melhora significativa dos escores de severidade de sintomas, disfunção física e qualidade de vida. As diferenças entre os grupos foram observadas já no ciclo 2.

O início da maioria dos eventos adversos foi durante o primeiro ciclo, sendo a maioria de graus 1 e 2 e representados principalmente por diarreia, náusea, fadiga, hipofosfatemia, rash maculopapular e vômitos. Redução de dose e suspensão de tratamento por eventos adversos ocorreram em 42% e 20% com o nirogacestat e o placebo, respectivamente. A disfunção ovariana ocorreu em 27 de 36 mulheres em idade gestacional no braço experimental, o que não foi evidenciado no placebo. A mediana para o início da disfunção ovariana foi de 8,9 semanas, com duração mediana de 19,1 meses e com resolução em 20 mulheres (9 enquanto recebiam o tratamento e 11 após suspensão).

Os autores do estudo concluíram que o nirogacestat demonstrou benefício significativo em sobrevida livre de progressão, resposta objetiva, controle de sintomas e qualidade de vida em pacientes com tumores desmoides em progressão quando comparado ao placebo. Os eventos adversos foram predominantemente de baixo grau e transitórios.

Comentário do avaliador científico
Tumores desmoides são neoplasias mesenquimais com comportamento imprevisível, podendo apresentar rápido crescimento local, implicando em morbidade a depender do sítio acometido.

As abordagens terapêuticas sistêmicas são variadas e carecem de uniformidade entre os estudos clínicos. O único estudo prévio de fase III, que avaliou sorafenibe versus placebo, não exigia que os pacientes incluídos tivessem progressão pelo RECIST, o que pode ter refletido numa taxa de resposta objetiva de 20% no braço placebo.

O presente estudo de fase III DeFi confirmou o benefício clínico do inibidor de γ-secretase, nirogacestat, em doença em progressão pelo RECIST e que não eram elegíveis à cirurgia ou após progressão a pelo menos 1 linha de tratamento. Comparado ao placebo, o nirogacestat demonstrou benefício em sobrevida livre de progressão e importante diferença em taxa de resposta objetiva (41% versus 8%) o que pode ser importante em contextos que necessitem de resposta. Houve também melhoras significativas em desfechos de qualidade de vida e de sintomas já no segundo ciclo de tratamento.

O uso do nirogocestat deve ser individualizado visto que boa parte dos pacientes necessitaram de redução de dose ou suspensão do mesmo por eventos adversos.

Citação: M. Gounder, et al. Nirogacestat, a γ-Secretase Inhibitor for Desmoid Tumors. N Engl J Med. Published online March 9, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2210140

Avaliador científico:
Dr. Diego Holanda
Residência Médica em Oncologia Clínica no Hospital Sírio Libanês – São Paulo
Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB
Oncologista Clínico da PRONUTRIR, ATO Oncologia e Hospital Geral de Fortaleza