SBOC REVIEW

Citação:

Loibl S, Park YH, Shao Z, Huang CS, Barrios C, Abraham J, et al. DESTINY-Breast05 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Dec 10. doi: 10.1056/NEJMoa2514661.

Resumo do artigo:

O DESTINY-Breast05 é um estudo randomizado de fase III, aberto e internacional, que avaliou a eficácia do trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) em comparação ao trastuzumabe entansina (T-DM1) em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo. Todas as pacientes apresentavam doença residual invasiva após tratamento neoadjuvante e um critério adicional de alto risco, definido por: (1) doença inicialmente inoperável (T4 N0-N3 M0 ou T1-T3 N2-N3 M0); ou (2) acometimento nodal residual após a neoadjuvância (ypN1-ypN3).

O estudo incluiu 1635 participantes, randomizadas (1:1) para receber T-DXd (5,4 mg/kg) ou T-DM1 (3,6 mg/kg) a cada 21 dias por um total de 14 ciclos. A maioria das pacientes apresentava características de alto risco. 52% tinham doença inicialmente inoperável, e aproximadamente 80% tinham linfonodos positivos após a terapia neoadjuvante. 79% haviam recebido duplo bloqueio anti-HER2 (trastuzumabe e pertuzumabe) no cenário neoadjuvante.

O desfecho primário era sobrevida livre de doença invasiva (iDFS), e os principais desfechos secundários incluíram sobrevida livre de doença (DFS), intervalo livre de recorrência à distância, intervalo livre de metástases cerebrais, sobrevida global (SG) e segurança.

Após um seguimento mediano de aproximadamente 30 meses, o desfecho primário de iDFS foi atingido de forma estatisticamente significativa. Eventos invasivos ou óbitos ocorreram em 6,2% das pacientes no grupo T-DXd versus 12,5% no grupo T-DM1, com hazard ratio (HR) de 0,47 (IC 95%, 0,34–0,66; p<0,001). A iDFS em 3 anos foi de 92,4% no braço que recebeu T-DXd, comparada a 83,7% no braço T-DM1.

Esse benefício foi consistente entre os subgrupos pré-especificados, incluindo status hormonal, status nodal e tipo de terapia neoadjuvante. Houve também menor incidência de recorrências à distância (5,1% vs. 9,9%) e de metástases cerebrais (2,1% vs. 3,1%) no braço que recebeu T-DXd.

Os dados de sobrevida global permanecem imaturos, com baixa taxa de eventos no momento da análise interina.

Em relação ao perfil de segurança, eventos de grau ≥3 foram semelhantes entre os grupos. No braço T-DXd, predominaram sintomas gastrointestinais (náuseas em 71,3% e vômitos em 31,0%) e hematológicos (neutropenia em 31,6%), enquanto o de T-DM1 apresentou maior incidência de toxicidade hepática e trombocitopenia. A doença pulmonar intersticial (DPI) relacionada ao T-DXd ocorreu em 9,6% das pacientes, em sua maioria de grau leve. Contudo, dois óbitos foram atribuídos a esta toxicidade, reforçando a necessidade de vigilância em um cenário de intenção curativa.

Em suma, o estudo DESTINY-Breast05 demonstrou que, em pacientes com câncer de mama HER2-positivo inicial com doença residual pós-tratamento neoadjuvante, o uso de T-DXd proporciona ganho expressivo em iDFS e DFS em comparação ao padrão atual com T-DM1. Assim, configura um avanço terapêutico no cenário de alto risco.

Comentário da avaliadora científica:

Pacientes com câncer de mama HER2 positivo inicial que permanecem com doença residual invasiva após o tratamento neoadjuvante têm pior prognóstico, com maior risco de recorrência. O estudo DESTINY-Breast05 demonstrou que o T-DXd é capaz de melhorar os desfechos nessa população, tornando-se uma opção de terapia adjuvante mais eficaz que o padrão histórico T-DM1.

Vale ressaltar que esse estudo selecionou uma população de risco consideravelmente superior à do estudo KATHERINE, cujo principal critério de inclusão era doença residual invasiva, sem critérios adicionais de alto risco. No KATHERINE, 54% das pacientes tinham linfonodos negativos ou desconhecidos ao diagnóstico inicial. Enquanto isso, no DESTINY-Breast05, 81% tinham acometimento nodal patológico mesmo após a neoadjuvância.

Após um seguimento mediano de 30 meses, o trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) foi capaz de atingir seu desfecho primário de sobrevida livre de doença invasiva (iDFS), com um ganho claro e estatisticamente significativo. Eventos invasivos ou óbitos ocorreram em 6,2% das pacientes tratadas com T-DXd, em comparação a 12,5% daquelas que receberam T-DM1, correspondendo a uma redução relativa de risco de aproximadamente 53%. Em termos absolutos, a taxa de iDFS em três anos foi de 92,4% no grupo T-DXd versus 83,7% no grupo T-DM1. Além disso, o tratamento com T-DXd esteve associado a menor risco de recorrência à distância e a uma tendência de redução de metástases no sistema nervoso central. Os dados de sobrevida global ainda são imaturos, o que era esperado diante do tempo de seguimento relativamente curto.

De forma geral, o DESTINY-Breast05 demonstra que, para pacientes com câncer de mama HER2-positivo inicial com doença residual de alto risco após o tratamento neoadjuvante, o uso de T-DXd resulta em um ganho expressivo de eficácia quando comparado ao padrão atual T-DM1. Isso impacta a prática clínica e posiciona o T-DXd como um provável futuro padrão de tratamento no cenário adjuvante pós-neoadjuvância.

Avaliadora científica:

Dra. Luiza Lara Gadotti

Oncologista clínica pelo Hospital Sírio-Libanês – São Paulo/SP

Oncologista no Centro Oncológico de Palmas - Hospital Jorge Saade

Instagram: @luizagadotti.onco

Cidade de atuação: Palmas/TO