Cabozantinibe em pacientes com sarcoma de Ewing ou osteossarcoma avançados (CABONE): um estudo de fase 2 multicêntrico/ braço único

Resumo do artigo:

Tanto o osteossarcoma quanto o sarcoma de Ewing são doenças incomuns e cujos tratamentos costumam ser feitos com linhas centradas no uso de quimioterapia citotóxica convencional. MET é o produto do gene TPR-MET, e há evidência, de estudos de bancada, mostrando papel desse gene na progressão de linhagens de osteossarcoma e de sarcoma de Ewing. Esse foi o racional na avaliação do cabozantinibe – um inibidor de tirosino-quinase anti-VEGFR2 que possui atividade inibitória contra o MET e que já havia sido avaliado em modelos experimentais de sarcoma de Ewing e osteossarcoma.

Este estudo, conduzido por Italiano e colaboradores, consiste em um estudo de fase 2 e braço único, que avaliou o uso do cabozantinibe 60mg/dia (ou 40mg/m²/dia em menores de 16 anos) no cenário de osteossarcoma ou sarcoma de Ewing avançado. Foram avaliados 39 pacientes de sarcoma de Ewing e 45 pacientes de osteossarcoma. Foram levados em conta, como desfechos primários, a taxa de resposta objetiva para sarcoma de Ewing; e dois desfechos co-primários para osteossarcoma: taxa de resposta objetiva e não-progressão. Além disso, foi realizada avaliação da resposta metabólica por PET-TC 28 dias após o início do tratamento. Pacientes de ambos os diagnósticos já haviam sido submetidos, em média, a duas linhas de tratamento anterior.

Nos pacientes de sarcoma de Ewing foi evidenciada uma taxa de resposta de 26%; e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 4,4 meses. Na avaliação da resposta metabólica (disponível em 31/39 pacientes), 42% apresentaram resposta metabólica parcial (e neles a sobrevida livre de progressão mediana foi de 5,4 meses). Já nos pacientes de osteossarcoma foi demonstrada taxa de resposta de 17% e não progressão de 33% em seis meses. A sobrevida livre de progressão foi de 6,7 meses; e a sobrevida global foi de 10,6 meses. Na avaliação de resposta metabólica (disponível em 31/45 pacientes), 65% apresentaram resposta metabólica parcial (e neles, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 7,2 meses).

Em ambos os diagnósticos, o limiar de eficácia foi considerado atingido. As principais toxicidades graus 1 e 2 foram fadiga, diarreia, mucosite e elevação de transaminases. Já as principais toxicidades graus 3 e 4 incluíram hipofosfatemia, elevação de TGP, síndrome mão-pé, pneumotórax e neutropenia. Treze por cento dos pacientes apresentaram pneumotórax, doença pleural ou subpleural, ou ainda lesão pulmonar que evoluiu com cavitação nas tomografias do seguimento. Foi necessária redução de dose em 39% dos pacientes.

Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicenter, single arm phase 2 trial. Italiano A, Mir O, Mathoulin-Pelissier S et al. Lancet Oncol 2010; doi:10.1016/S1470-2045(19)30825-3.
Cabozantinibe em pacientes com sarcoma de Ewing ou osteossarcoma avançados (CABONE): um estudo de fase 2 multicêntrico, de braço único.

Comentários do avaliador científico:
– O cabozantinibe é uma droga segura, e com atividade demonstrada neste estudo que avaliou a inibição de VEGFR2 e MET em sarcoma de Ewing e osteossarcoma.
– A resposta metabólica inicial parece ser um biomarcador interessante de atividade do cabozantinibe.
– São necessários estudos colaborativos e multi-institucionais para recrutar pacientes para um estudo de fase 3 randomizado que tenha poder para demonstrar benefícios em sobrevida.

Avaliador científico: 
Dr. Gustavo Matos
Oncologista Clínico formado pelo ICESP/HCFMUSP; Atua no Hospital Sírio-Libanês – Brasília, e no Hospital de Base do Distrito Federal.

Editor: 
Dr. Daniel da Motta Girardi
Oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês Brasília e do Hospital de Base do Distrito Federal. Advanced fellow no programa de tumores geniturinários do National Cancer Institute, Bethesda, Estados Unidos.