SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Paciente com hepatocarcinoma (HCC) são geralmente diagnosticados com doença avançada e apresentam sobrevida limitada. Para os pacientes com boa função hepática houve melhoria de resultados com terapias alvo e imunoterapia nas últimas décadas.

As terapias de primeira linha para pacientes com HCC avançado que apresentam boa função hepática (Child-Pugh A) são as combinações de atezolizumabe + bevacizumabe e durvalumabe + tremelimumabe. Em pacientes não candidatos a essas combinações, os inibidores tirosinoquinase (sorafenibe ou lenvatinibe) são as alternativas disponíveis.

O estudo LEAP-002, é um ensaio de fase 3, randomizado e duplo cego, para avaliar a combinação de lenvatinibe, um inibidor multiquinases oral, e pembrolizumabe, anticorpo anti-PD-1, em pacientes com HCC avançado não tratado, com boa função hepática (Child-Pugh A) e bom performance status (ECOG 0 ou 1).

Os desfechos primários duplos do estudo foram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) na população de intenção de tratamento. Os desfechos secundários foram taxa de resposta objetiva, duração de resposta, taxa de controle de doença e tempo para progressão.

Em 14 meses foram avaliados 1309 pacientes em 172 centros globais e randomizados 794 pacientes (395 para lenvatinibe + pembrolizumabe e 399 para lenvatinibe + placebo). As características demográficas e relacionadas ao HCC foram balanceadas entre os dois grupos e representativas de pacientes com HCC avançado tratados em primeira linha. Os pacientes tiveram idade mediana de 66 anos, sendo 81% do sexo masculino e 61-63% de etiologia viral e 30-33% etiologia alcóolica da hepatopatia.

Na data da análise final a combinação de lenvatinibe + pembrolizumabe não melhorou a SG e a SLP medianas comparado a levantinibe + placebo. A SG mediana foi de 21,1 meses para a combinação de lenvatinibe + pembrolizumabe e 19 meses para lenvatinibe + placebo (HR = 0,84; IC 95% 0,71-1,00; p = 0,023, que não atingiu o limite de superioridade de p = 0,019). A SLP mediana foi de 8,2 meses para lenvatinibe + pembrolizumabe contra 8,0 meses para lenvatinibe + placebo (HR = 0,87; IC 95% 0,73-1,02; p = 0,047, não ultrapassando o limite superior de p = 0,002).

O perfil de toxicidade de ambos os grupos reproduziu o esperado para os tratamentos avaliados. Os eventos adversos (EA) de qualquer grau mais comum em ambos os grupos foram hipertensão (43% x 47%), diarréia (40% x 34%) e hipotireoidismo (40% x 36%). Os EA grau 3-4 mais comum foram hipertensão (17% x 17%), aumento de AST (7% x 4%) e diarréia (6% x 4%). O uso de corticoterapia sistêmica para EA imuno-mediados ocorreu em 10% dos pacientes que usaram pembrolizumabe contra 2% do grupo placebo.

Comentário do avaliador científico:

A avaliação de alternativas para tratamento sistêmico de pacientes com HCC avançado é uma necessidade, dado o prognóstico e a limitação de drogas disponíveis.

A utilização de droga alvo, sorafenibe, foi a primeira evolução no manejo do tratamento sistêmico do HCC ocorrida em 2008. Após 10 anos, o uso de levantinibe em primeira linha comprovou-se não inferior ao sorafenibe. Recentemente tivemos a comprovação da superioridade das combinações de atezolizumabe + bevacizumabe e durvalumabe + tremelimumabe quando comparados ao sorafenibe.

O estudo LEAP-002 falhou em demonstrar superioridade da combinação de lenvatinibe + pembrolizumabe contra levantinibe + placebo. Chama atenção a SG mediana de 19 meses atingida pelos pacientes randomizados para levantinibe + placebo que é superior a performance dos pacientes que receberam lenvatinibe no estudo REFLECT que foi de 13,6 meses.

Os dados não suportam o uso da combinação, mas reforçam o papel de lenvatinibe no tratamento inicial de pacientes com HCC avançado não candidatos às combinações disponíveis em primeira linha.

Citação: Llovet JM, Kudo M, Merle P, Meyer T, Qin S, Ikeda M, Xu R, Edeline J, Ryoo BY, Ren Z, Masi G, Kwiatkowski M, Lim HY, Kim JH, Breder V, Kumada H, Cheng AL, Galle PR, Kaneko S, Wang A, Mody K, Dutcus C, Dubrovsky L, Siegel AB, Finn RS; LEAP-002 Investigators. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma (LEAP-002): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Dec;24(12):1399-1410. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00469-2. PMID: 38039993.

Avaliador científico:

Dr. Williams Barra

Professor da Faculdade de Medicina (FAMED) da Universidade Federal do Pará (UFPA)

Mestre e Doutorando em Oncologia – NPO/UFPA

Oncologista Clínico – Hospital Adventista de Belém e Clínica SER – PA