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Resumo do artigo:

O câncer de mama RH+/HER2- compreende aproximadamente 70% dos casos de câncer de mama. O diagnóstico geralmente ocorre em fase inicial, com a neoplasia localizada na mama, por vezes com comprometimento linfonodal locorregional associado. No contexto de tratamento curativo, podem ser empregadas quimioterapia, cirurgia e radioterapia, seguidas de terapia endócrina por 5 a 10 anos. Ainda assim, a taxa de recorrência pode ser alta, dependendo de fatores como idade, tamanho do tumor primário, grau histológico, expressão de receptor de progesterona e grau de expressão de receptor de estrógeno, índice de proliferação Ki67, presença de invasão angiolinfática e status de acometimento de linfonodos de drenagem locorregional.

O benefício em sobrevida livre de progressão e em sobrevida global com o uso de inibidores de ciclina no cenário do câncer de mama avançado RH+/HER2- motivou a sua investigação no câncer de mama em estágio inicial.

O estudo MonarchE, que avaliou abemaciclibe adjuvante por 2 anos, demonstrou ganho em sobrevida livre de doença invasiva, o que levou a sua aprovação para pacientes em estágio inicial RH+/HER2-, com 4 ou mais linfonodos axilares acometidos ou 1 a 3 linfonodos positivos e tumor de pelo menos 5 cm ou grau 3 ou Ki67 ≥ 20%.

O estudo de fase 3 NATALEE avalia o acréscimo de ribociclibe em pacientes diagnosticadas com câncer de mama estágio II ou III, RH+/HER2-. A intervenção em investigação compreende o uso de ribociclibe na dose de 400 mg ao dia, por 21 dias consecutivos, a cada 28 dias por 3 anos, associado a um inibidor de aromatase (letrozol 2,5 mg ou anastrozol 1 mg ao dia), por 5 (ou mais) anos versus inibidor de aromatase isoladamente. Homens e mulheres na pré-menopausa também receberam supressão gonadal com gosserrelina 3,6 mg mensalmente durante o uso de inibidor de aromatase. Este estudo incluiu uma população ampla, englobando pacientes com tumores maiores do que 2 cm com linfonodo axilar positivo; ou linfonodo negativo com tumor grau 3, ou grau 2 com ki-67 > 20% ou alto risco genômico pelas seguintes assinaturas moleculares: Ocotype DX (escore de recorrência ≥ 26), Prosigna PAM50, MammaPrint ou EndoPredict.
O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença invasiva. Os desfechos secundários incluíram sobrevida livre de doença à distância, sobrevida global, qualidade de vida e segurança.

Os pacientes foram randomizados entre o período de 10 de janeiro de 2019 até 20 de abril de 2021 e os grupos foram bem balanceados. Nesta análise interina pré-especificada, 77,8% dos pacientes ainda estavam recebendo ribociclibe associado a inibidor de aromatase. A sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos foi de 90,4% no grupo de ribociclibe com inibidor de aromatase e 87,1% no grupo de inibidor de aromatase isolado (HR 0,75; IC 95%, 0,62-0,91; p = 0,003). Além disso, desfechos secundários como sobrevida livre de doença à distância e de recorrência mostraram benefício consistente com a adição de ribociclibe. Quanto aos dados de sobrevida global, continuam imaturos.

Com relação à toxicidade, não houve sinais de segurança diferentes daqueles já conhecidos na doença avançada. Os eventos adversos mais comuns no braço experimental foram a neutropenia (62,1% dos pacientes), artralgia (36,5%) e aumento de transaminases (25,4%). Quanto à descontinuação, 35,5% suspenderam precocemente ribociclibe ou ribociclibe e terapia endócrina; 20,2% completaram os 3 anos de tratamento previstos e 56,8% haviam recebido, pelo menos, 2 anos de tratamento.

Por fim, este estudo demonstrou benefício em sobrevida livre de doença invasiva com a adição de ribociclibe à terapia endócrina no câncer de mama inicial RH+/HER2-.

 

Comentário do avaliador científico:

Ribociclibe é o segundo inibidor de ciclina a demonstrar ganho de sobrevida livre de doença invasiva no cenário adjuvante de câncer de mama inicial RH+/HER2-. Abemaciclibe também mostrou ganho de sobrevida livre de doença invasiva; no entanto, selecionou apenas pacientes com linfonodos positivos, portanto, de maior risco. O distanciamento das curvas para iDFS no estudo MonarchE a partir do segundo ano com o uso de abemaciclibe adjuvante reforça a teoria do carry over effect, também presente na endocrinoterapia isolada, e que se traduz como o benefício que se estende no longo prazo mesmo após o término da adjuvância, tal qual ainda não foi claramente evidenciado no estudo NATALEE.

No estudo do MonarchE, a endocrinoterapia poderia ser realizada com tamoxifeno ou inibidor de aromatase; já no estudo NATALEE, somente inibidores de aromatase foram utilizados. Desse modo, as diferenças na endocrinoterapia podem gerar questionamentos, pois os inibidores de aromatase têm se mostrado superiores em redução no risco de recorrência. A taxa de supressão ovariana em pacientes na pré-menopausa também foi diferente entre os estudos: todas receberam supressão ovariana no estudo NATALEE, ao passo que no MonarchE apenas 48% receberam este tratamento.

Em contraste com a maturidade dos dados do estudo MonarchE, o follow-up mais prolongado do estudo NATALEE também irá auxiliar na avaliação dos grupos que mais se beneficiam com essa estratégia, haja vista a magnitude modesta com o uso de ribociclibe em pacientes sem linfonodos axilares acometidos. A taxa de neutropenia grau 3 e os demais efeitos colaterais de qualquer grau como artralgia, náuseas, aumento de transaminases e fadiga reforçam a importância de avaliar as toxicidades em populações de mundo real.

Embora um follow-up mais longo seja importante para avaliar o desempenho do ribociclibe no longo prazo, bem como a magnitude de benefício entre os subgrupos, o ganho absoluto de 3,3% de sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos sustenta o uso desta droga no cenário adjuvante de câncer de mama HR+/HER2- em estágio inicial.

 

Citação: Slamon D, Lipatov O, Nowecki Z, et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. March 21, 2024. N Engl J Med 2024; 390:1080-1091. DOI: 10.1056/NEJMoa2305488

 

Avaliador científico:

Dr. Adriel Barbi Braz

Residência em Oncologia Clínica pelo HC-UFPR

Oncologista Clínico no HMSJ e Onco Jaraguá

Análise realizada em colaboração com a oncologista sênior Dra. Débora de Melo Gagliato