SBOC REVIEW

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Resumo do artigo:

O tratamento padrão para câncer de endométrio avançado ou recorrente em 1ª linha inclui quimioterapia baseada em platina. Recentemente os estudos RUBY, NRG-GY018 e AtTEnd demonstraram benefício da associação de imunoterapia (Dostarlimabe, Pembrolizumabe e Atezolizumabe respectivamente) a Carboplatina/Paclitaxel nesse cenário, evidenciando ganho em sobrevida livre de progressão (SLP), acentuadamente na população com deficiência de enzimas de reparo (dMMR).

O estudo de interesse, DUO-E, por sua vez, avalia a combinação de Durvalumabe (anti-PD-L1) a Carboplatina/Paclitaxel, seguido de Durvalumabe de manutenção, com ou sem Olaparibe (inibidor de PARP) de manutenção. O racional da adição do Olaparibe seria que danos causados pelo inibidor de PARP levariam à ativação de diferentes vias imunológicas (atividade sinérgica).

Trata-se de um estudo Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo controlado, que incluiu pacientes com câncer de endométrio estadio clínico (EC) III /IV virgens de tratamento no cenário avançado. Se doença recorrente, o tratamento adjuvante deveria ter sido concluído há mais de 12 meses da randomização. Os pacientes foram randomizados 1:1:1 e estratificados pelo status de enzima de reparo (dMMR x pMMR), status da doença (recém diagnosticado x recorrente) e localização geográfica (asiáticos x não-asiáticos).

O braço controle (BC) incluiu Carboplatina/Paclitaxel/Placebo de Durvalumabe por 6 ciclos, seguido de manutenção de placebos (de Durvalumabe e de Olaparibe). Braço Durvalumabe (BD) incluiu quimioterapia + Durvalumabe por 6 ciclos, seguido de manutenção com Durvalumabe a cada 4 semanas e placebo de Olaparibe. Braço Durvalumabe/Olaparibe (BDO) incluiu quimioterapia + Durvalumabe e manutenção com Durvalumabe e Olaparibe. O tratamento de manutenção continuou até progressão de doença ou toxicidade limitante. Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) entre BD x BC e SLP entre BDO x BC. Desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), qualidade de vida e segurança.

Foram incluídos 718 pacientes, sendo 241 no BC, 238 no BD e 239 no BDO. As características da população foram bem balanceadas entre os braços. Cerca de 30% dos pacientes eram asiáticos, 80% dos tumores eram pMMR, aproximadamente 60% com histologia endometrióide, 48% recém diagnosticados e 40% EC IV.

Em relação aos resultados, o BD apresentou redução do risco de progressão ou morte de 29% em relação ao BC, com HR 0,71 (IC 95%, 0,57-0,89; p 0,003), com SLP mediana de 10,2 x 9,6 meses. O BDO demonstrou redução do risco de progressão ou morte de 45% em relação ao BC, com HR 0,55 (IC 95%, 0,43-0,69; p < 0,0001) com SLP mediana de 15,1 x 9,6 meses. Nesta primeira análise interina os dados de SG estão imaturos.

Quanto a análise exploratória de subgrupos pré-planejada, BDO x BD apresentou HR 0,78 (IC 95%, 0,61-0,99), com SLP mediana de 15,1 x 10,2 meses. Na população dMMR, o HR para SLP foi 0,42 na comparação BD x BC e HR 0,41 na avaliação BDO x BC. No subgrupo pMMR, o HR foi respectivamente 0,77 e 0,57. A população PD-L1 negativo aparentemente não apresentou benefício da adição da imunoterapia, com ou sem iPARP, tampouco o subgrupo de população asiática.

Os eventos adversos (EA) foram compatíveis com o esperado para estas medicações e os mais comuns foram anemia, náusea, fadiga e astenia. A incidência de EA grau ≥ 3 foi de 56,4% para BC, 54,9% para BD, e 67,2% para BDO. Quanto aos EA que levaram descontinuação do tratamento foi de 18,6% para BC, 20,9% para BD e 24,4%para BCO. Em relação a EA de interesse especial para Olaparibe, notou-se incidência de pneumonite em 5% no BDO x 1,7% BD.

Comentário do avaliador científico:

O DUO-E corrobora os estudos anteriores e demonstra benefício em SLP da associação de imunoterapia à quimioterapia em 1ª linha para câncer de endométrio avançado/recorrente.

Pacientes com dMMR apresentam grande benefício dessa associação, fazendo com que o papel do Olaparibe nesse cenário seja questionável. Os dados da análise de subgrupo demonstram que provavelmente a adição de Olaparibe tem benefício limitado para esses pacientes.

O estudo não foi desenhado para comparar os braços Durvalumabe x Durvalumabe/Olaparibe, porém a análise exploratória pré-planejada indica que provavelmente o benefício da adição de Olaparibe é maior em pacientes com pMMR e PD-L1 positivo.

Um desafio é identificar qual subgrupo de pacientes com pMMR tem maior benefício desse tratamento (pacientes com mutação p53? Com deficiência de recombinação homóloga?), afim de não adicionarmos toxicidade desnecessária aos pacientes.

A população asiática foi bem representada neste estudo (sub-representada em estudos prévios) e aparentemente a associação de Durvalumabe, com ou sem Olaparibe, não demonstrou benefício nesta população (estudo AtTEnd também demonstra que aparentemente asiáticos não tem benefício com uso de Atezolizumabe). O motivo não está claro e necessita ser melhor estudado.

Por fim, deve-se ressaltar que, assim como os estudos prévios, o DUO-E tem como limitação não diferenciar os tumores de endométrio de acordo com os subgrupos moleculares, os quais sabidamente têm comportamento clínico e prognóstico diferentes. Faz-se necessário maior refinamento em estudos futuros, para melhor seleção dos pacientes candidatos à associação de tratamentos, evitando sub ou supertratamentos.

Citação: Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial. Shannon N. Westin, et al. Published October 21, 2023. J Clin Oncol 42:283-299. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.23.02132

Avaliador científico:

Priscila Muniz Gonçalves de Moraes

Médica pela Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM)

Oncologista Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)

Oncologista Clínica do Grupo de Tumores Gastrointestinais ICESP

Oncologista assistente no Hospital Sírio Libanês, com foco em mama e tumores ginecológicos.