SBOC REVIEW

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Resumo do Artigo:

Aproximadamente 80% dos cânceres de mama expressam receptores de estrogênio, receptores de progesterona ou ambos. Para este extenso subgrupo de pacientes, as terapias endócrinas constituem a base do tratamento. Contudo, tais neoplasias eventualmente desenvolvem resistência ao tratamento.

As quinases 4 e 6 dependentes de ciclina (CDK4/6) desempenham um papel crucial no estímulo do crescimento tumoral em casos de câncer de mama que são positivos para receptores hormonais. Elas agem em conjunto com a ativação da via do receptor de estrogênio, contribuindo para o desenvolvimento e a progressão do câncer de mama. Palbociclibe tornou-se o primeiro inibidor de CDK4/6 com aprovação acelerada do FDA com base nos resultados do estudo de um estudo fase 2, PALOMA-1. Contudo, foi a partir da publicação do PALOMA-2, estudo de fase III subsequente, que o palbociclibe demonstrou inequívoco benefício e implicaria mudanças na prática oncológica vigente.

O estudo fase III, PALOMA-2, recrutou 666 pacientes na pós-menopausa diagnosticadas com câncer de mama em cenário avançado, receptor hormonal positivo e HER-2 negativo, as quais não haviam recebido tratamento prévio, para serem randomizadas 2:1 em dois grupos. No braço experimental receberam uma combinação de palbociclibe 125 mg via oral por dia, durante 21 dias em ciclos de quatro semanas, além de letrozol 2,5 mg via oral por dia, em uso contínuo, enquanto o braço controle recebeu letrozol aliado ao uso de placebo.

Com um objetivo primário de sobrevida livre de progressão (SLP), este foi atingido com uma mediana de 24,8 meses no braço utilizando palbociclibe associado a letrozol em contraste à mediana de 14,5 meses no braço controle (hazard ratio para progressão de doença ou morte de 0,58; IC 95% 0,46 – 0,72). Em acréscimo, a análise de todos os subgrupos estudados pela sobrevida livre de progressão, sejavariáveis demográficas ou fatores de estratificação, derivaram benefício consistente.

Dados de taxa de resposta foram também superiores no braço de palbociclibe em comparação com o braço placebo, tanto na população geral de pacientes (42,1% vs 34,7%, respectivamente) quanto em pacientes com doença mensurável (55,3% vs 44,4%). Da mesma maneira, a mediana de duração de resposta foi consistentemente maior no grupo de palbociclibe (22,5 meses vs 16,8 meses).

Com destaque aos eventos adversos hematológicos, neutropenia grau 3 e grau 4 foi evento adverso mais relevante reportado no estudo acometendo 66,4% da população submetida a palbociclibe e letrozol, porém cabe ressaltar que a ocorrência de neutropenia febril foi de 1,8% desta mesma população traduzindo-se em medicação com manejo seguro. Descontinuação permanente do uso de palbociclibe e letrozol ocorreu em 43 pacientes (9,7%) enquanto no grupo controle somente ocorreu em 13 pacientes (5,9%).

A despeito de todos os benefícios reportados, dados atualizados de sobrevida global do estudo PALOMA-2 foram recentemente publicados obtendo uma mediana de 53,9 meses (IC 95%, 49,8 – 60,8) para o grupo de palbociclibe aliado a letrozol versus 51,2 meses (IC 95%, 43,7 – 58,9) com placebo mais letrozol (HR 0,96; IC 95%, 0,78 – 1,18).

COMENTÁRIOS DO EDITOR:

É inegável o impacto favorável que os inibidores de CDK 4/6 trouxeram para o cenário de tratamento de câncer de mama metastático. Sendo palbociclibe o inibidor CDK 4/6 pioneiro a ser aprovado pela FDA e ANVISA, PALOMA-2 foi o primeiro estudo fase III de inibidor de CDK4/6 que ratificou ganho de SLP de maneira expressiva aliado ao uso de inibidor de aromatase.

De maneira consecutiva, outros dois inibidores de CDK 4/6, ribociclibe e abemaciclibe, também demonstraram benefícios similares no mesmo cenário clínico (estudos MONALEESA-2 e MONARCH-3, respectivamente) diferenciando-se fundamentalmente quanto aos perfis de toxicidades esperadas e modos de posologia.

Mesmo com o expressivo ganho de SLP, o seguimento do estudo PALOMA-2 não revelou ganho estatístico de sobrevida global. A despeito deste desdobramento contraditório, algumas observações merecem ser realçadas como potenciais variáveis de confusão: longa duração do acompanhamento do estudo, o efeito crossover com múltiplos tratamentos subsequentes pós-estudo e um desequilíbrio no uso dos inibidores de CDK4/6 pós-estudo.

Por outro lado, ribociclibe no estudo MONALEESA-2 evidenciou ganho de sobrevida global em seus resultados. Apesar das variações nas populações e metodologias destes estudos, tais desfechos indicam como propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas destas drogas imprimiriam impacto ou não na sobrevida global, apesar das similaridades de benefícios com o emprego destas medicações.

Citação: Slamon DJ, Diéras V, Rugo HS, Harbeck N, Im SA, Gelmon KA, Lipatov ON, Walshe JM, Martin M, Chavez-MacGregor M, Bananis E, Gauthier E, Lu DR, Kim S, Finn RS. Overall Survival With Palbociclib Plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024 Jan 22:JCO2300137. doi: 10.1200/JCO.23.00137

Avaliador científico:

Dr Anselmo Dantas Lopes

Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. Carlos Henrique dos Anjos

Médico formado pela Universidade de São Paulo

Oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e Rede D’or

Mestre em Oncologia pela Universidade de São Paulo

Docente do Curso de Medicina pela Universidade 9 de Julho