SBOC REVIEW

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Resumo do artigo:

O TRIDENT-1 é um estudo internacional, multicêntrico, fase 1-2, que avaliou segurança e eficácia do repotrectinibe no cenário de pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático, com fusão do gene ROS-1. Todos os pacientes recrutados foram designados para receber repotrectinibe até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada de consentimento.

O desfecho primário do estudo foi resposta objetiva, confirmada por um comitê de revisão central e cega. Duração de resposta, sobrevida livre de progressão e segurança foram desfechos secundários. Desfechos exploratórios incluíram taxa de resposta conforme subgrupo e surgimento de mutações de resistência durante o uso da medicação.

A fase 1 do estudo avaliou múltiplas doses da medicação para seguir para a fase 2. A dose recomendada foi de 160 mg por dia durante 14 dias, seguido de 160 mg duas vezes ao dia, até progressão de doença ou toxicidade limitante.

O ensaio de fase 2 foi realizado em 152 centros em 19 países, sendo que 426 pacientes receberam a dose do ensaio fase 2. Estes foram distribuídos em 6 coortes, com base nas características moleculares dos tumores e no histórico de tratamento dos pacientes. Quatro das coortes foram compostas por pacientes com fusão ROS1 – pacientes que não haviam recebido anteriormente um inibidor de tirosina-quinase (ITK) para ROS-1 (1), pacientes que já haviam recebido um ITK para ROS-1 e nunca quimioterapia (2), pacientes que já haviam recebido um ITK para ROS-1 e quimioterapia à base de platina (3) e pacientes que já haviam recebido dois ITK para ROS-1 e nunca haviam recebido quimioterapia (4).

Foram avaliados 71 pacientes sem tratamento prévio com ITK (coorte 1), com idade mediana de 57 anos, 25,4% com metástases em sistema nervoso central (SNC) e 28,2% com tratamento sistêmico prévio com quimioterapia baseada em patina e/ou imunoterapia. Na coorte 2, foram incluídos 56 pacientes previamente tratados com ITK, sendo a idade mediana de 56 anos, 42,9% com metástases em SNC, 82% com uso prévio de crizotinibe e 16% com uso prévio de entrectinibe.

Evidenciado que 56 dos 71 pacientes (79%) da coorte 1 apresentaram resposta, com 10% de resposta completa; a mediana de duração de resposta foi de 34,1 meses, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 35,7 meses. Na coorte 2, ocorreu resposta em 21 dos 56 pacientes (38%), sendo 5% de resposta completa, com duração média de resposta de 14,8 meses e sobrevida livre de progressão mediana de 9 meses. Dez dos 17 pacientes (59%) com mutação de resistência ROS-1 G2032R obtiveram resposta.

Viu-se que 8 dos 9 pacientes (89%) com metástases cerebrais na coorte 1 apresentaram resposta, enquanto, 5 dos 13 pacientes (38%) na coorte 2 responderam.

Em relação a segurança, os eventos adversos mais comuns foram tontura (58%), disgeusia (50%) e parestesia (30%). Efeitos adversos grau 3 ou mais ocorreram em 29%, sendo os mais comuns anemia e aumento de creatinofosfoquinase. Pneumonite ocorreu em 3% dos pacientes e 3% descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao tratamento.

Comentário do avaliador:

As fusões em ROS-1 são drivers oncogênicos encontrados em até 2% dos pacientes com CPCNP. Opções de tratamento em primeira linha, os inibidores de tirosina-quinase de primeira geração – crizotinibe e entrectinibe – se deparam com mutações de resistência adquiridas em pelo menos 50% dos pacientes. Além disso, ambos não são ativos contra mutações como a G2032R, a qual, até o momento, não dispunha de tratamentos efetivos. Dessa forma, apesar de apresentar boas taxas de resposta, tratamento com ITK de primeira geração tem durabilidade limitada. Ademais, após progressão de doença a tais medicações, impõe-se um cenário de restritas opções terapêuticas, tendo em vista que são tumores pouco responsivos a imunoterapia.

Destaca-se que a atividade intracraniana dos agentes de primeira geração é limitada, gerando um desafio na prática clínica, uma vez que metástases cerebrais são comuns em CPCNP com fusão em ROS-1. Repotrectinibe é um ITK de próxima geração projetado para ter atividade intracraniana aumentada. No presente estudo, respostas intracranianas ocorreram em 87,5% dos pacientes sem exposição prévia a ITK e em 41,7% dos pacientes previamente expostos.

Em conclusão, o estudo TRIDENT-1 apresenta resultados importantes para uma população com alternativas de tratamento bastante limitadas, demonstrando evidência robusta de eficácia e segurança de repotrectinibe na população estudada. Apresenta perfil de segurança favorável, com baixa taxa de descontinuação e toxicidades manejáveis.

Citação: Repotrectinib in ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Alexander Drilon, et al. January 11, 2024. N Engl J Med 2024; 390:118-131. DOI: 10.1056/NEJMoa2302299

Avaliadora Científica:

Dra Débora Râmia Curi Diotto

Oncologista Clínica pela PUC Campinas

Fellowship grupo SOnHe (2022)

Oncologista Clínica do grupo SOnHe – Campinas

Análise realizada em colaboração com a oncologista sênior Dra. Milena Mak