SBOC REVIEW
Adagrasib com ou sem Cetuximabe em câncer colorrectal com mutação KRAS G12C
Resumo do artigo:
Adagrasibe é uma pequena molécula, inibidor oral da proteína mutante KRAS G12C, que tem atividade clínica em pacientes previamente tratados em vários tipos de tumores incluindo o câncer colorretal (CCR). Estudos pré-clínicos sugerem que a combinação de um inibidor de KRAS G12C com um anticorpo do receptor do fator de crescimento epidermal pode ser uma estratégia antineoplásica eficaz.
Neste estudo clinico fase 1-2, aberto e não randomizado, pacientes com CCR metastático portadores da mutação KRAS G12C e que não apresentavam mais opção de tratamento curativo ou disponível receberam adagrasibe monoterapia (600 mg oral duas vezes ao dia) ou adagrasibe (na mesma dose) combinado com cetuximabe semanal, com dose inicial de ataque de 400 mg/m2 de superfície corpórea, seguido da dose de manutenção de 250 mg/m2 semanal ou 500 mg/m2 a cada duas semanas. Em ambos os grupos, o tratamento continuou até progressão de doença, evento adverso intolerável ou morte. O crossover foi permitido nos pacientes do grupo da monoterapia para receber a combinação quando houvesse doença estável na semana 13 de tratamento. O objetivo primário foi avaliar resposta objetiva definida como resposta parcial ou completa pelos critérios RECIST 1.1 e os objetivos secundários foram duração de resposta, sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), sobrevida em 1 ano e segurança.
Ao todo 44 pacientes receberam adagrasibe e 32 receberam a combinação adagrasibe com cetuximabe, com mediana de seguimento de 20,1 meses e 17,5 meses, e com mediana de duração de tratamento de 5,9 meses e 7,3 meses, respectivamente. Ambos os grupos foram bem balanceados: todos receberam previamente quimioterapia baseada em fluoropirimidinas, a maioria havia recebido oxaliplatina, irinotecano ou ambos, sendo 3 o número mediano de linhas de tratamentos prévios. Também houve pacientes que usaram anti-VEGF, anti-EGFR, regorafenibe e inibidores de PD-1 e PD-L1. No grupo da monoterapia, observou-se resposta em 19% dos pacientes (IC 95%, 8-33); a mediana de duração de resposta foi de 4,3 meses (IC 95%, 2,3 – 8,3), o tempo mediano para resposta foi de 1,6 meses, a SLP mediana foi de 5,6 meses (IC 95%, 4,1 – 8,3) e a SG mediana foi de 19,8 meses (IC 95% 12,5 – 23). Já no grupo da terapia combinada, a resposta observada foi de 46% (IC 95%, 28-66), a mediana de duração de resposta foi de 7,6 meses (IC 95%, 5,7 – NA), o tempo mediano para resposta foi de 1,4 meses (1,2 – 19,2), a SLP mediana foi de 6,9 meses (IC 95%, 5,4 – 8,1) e a SG mediana foi de 13,4 meses (IC 95% 9,5 – 20,1). A percentagem de eventos adversos graus 3 ou 4 relacionados ao tratamento foi de 34% no grupo da monoterapia e de 16% no grupo da terapia combinada. Nenhum evento adverso grau 5 foi observado.
Em conclusão, este estudo demonstra a atividade antitumoral do adagrasibe, tanto em monoterapia quanto em combinação com cetuximabe, em pacientes com CCR mutação KRAS G12C previamente politratados e que não tinham mais opções terapêuticas. A mediana de duração de resposta foi mais que sete meses no grupo da combinação, quase metade dos pacientes apresentaram algum grau de resposta no grupo da combinação e eventos adversos foram comuns aos dois grupos, específicos da classe e manejáveis. Tais resultados dão suporte a estudos clínicos de fase 3 randomizados em andamento.
Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. Published online January 5, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2212419.
Adagrasib com ou sem Cetuximabe em câncer colorrectal com mutação KRAS G12C.
Comentário da avaliadora científica:
O estudo KRYSTAL-1 traz uma quebra de paradigma. Mutações de KRAS eram até então associadas a ausência de benefício de terapia anti-EGFR. No estudo, um terapia anti-KRAS específica apresentou atividade, com possível sinergismo com um anti-EGFR, sendo observada taxa de resposta de quase 20% em monoterapia e quase 50% com a combinação e com resposta sustentada.
O adagrasibe, um inibidor seletivo do KRAS G12C, liga-se à molécula GDP, evitando sua fosforilação e ativação da via RAS. A mutação KRAS G12C, cerca de 3 a 4% das mutações RAS, está associada a prognóstico adverso. A combinação adagrasibe com um inibidor anti-EGFR potencializa o efeito inibitório do RAS, impedindo a alça de retroalimentação mediada pelo componente extracelular do EGFR. A reativação da via do EGFR como uma resposta adaptativa à inibição da mutação KRAS G12C havia sido previamente demonstrada em estudos pré-clínicos.
Os eventos adversos (diarreia, náuseas, vômitos e fadiga) foram manejáveis. Com a associação do cetuximabe, acrescentaram-se as reações cutâneas típicas. Adagrasibe com cetuximabe está atualmente sendo avaliado no estudo fase 3 KRYSTAL-10 (NCT04793958), em segunda linha, para pacientes com CCR metastáticos portadores da mutação KRAS G12C, comparando-se com FOLFIRI ou mFOLFOX6.
Avaliadora científica:
Dra. Karen Bento Ribeiro
Residência Médica em Oncologia Clínica pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – FMRP/USP
Mestrado e Doutorado pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – FMRP/USP, na área de Oncologia Clínica
Oncologista Clínica na Universidade Federal do Triângulo Mineiro – UFTM/Rede Ebserh
