SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo ESPAC4 avaliou o uso de capecitabina associada à gemcitabina (GemCap) no tratamento adjuvante do câncer de pâncreas ressecado. Numa análise prévia, com seguimento de 43,2 meses, já havia sido demonstrado benefício em sobrevida global (SG) com GemCap. Esta análise, após 104 meses, confirma o ganho em SG desse esquema nesse cenário de tratamento.

O ESPAC4 foi um estudo fase III, randomizado 1:1, não cego, multicêntrico. Foram recrutadas 732 pessoas e randomizadas para receber seis ciclos de gemcitabina 1000 mg/m² D1, D8 e D15, a cada 4 semanas, em monoterapia (n= 367), ou gemcitabina associada a 1660 mg/m²/dia de capecitabina por 21 dias, com pausa de sete dias (n= 365).

Dentre os critérios de inclusão destacam-se: ressecção macroscópica completa para adenocarcinoma ductal de pâncreas, PS ≤ 2, ClCr ≥ 50 mL/min, sem uso de qualquer terapia sistêmica prévia e sem restrição em relação aos níveis de CA 19-9 no pós-operatório. 

O estudo tinha como desfecho primário SG e dentre os desfechos secundários, a taxa de sobrevida em 5 anos, avaliada nesta análise pré-planejada. Ademais, investigaram-se as taxas de sobrevida dos participantes do ESPAC4 que poderiam ter sido elegíveis ao mFOLFIRINOX, assim como daqueles considerados inelegíveis, conforme os critérios do estudo PRODIGE24, aplicados de forma retrospectiva: ≤ 79 anos, PS 0 ou 1, sem doença cardiovascular significante, e CA 19-9 no pós-operatório de < 180 kU/L.

Em relação à população, a média de idade foi de 65 anos, 57% do sexo feminino, 97% com PS 0 ou 1; 84,8% (n= 621) foram submetidas à pancreatoduodenectomia, 90% com estadiamento pT3-4 e 80% pN1. Sobre as margens, 60% eram R1. Foram considerados inelegíveis ao PRODIGE24 26,4% dos participantes, principalmente, por aumento do CA 19-9 no pós-operatório e atraso para iniciar a adjuvância.

Após o seguimento médio de 8 anos, a SG foi de 31,6 meses (26,5 – 38) no grupo GemCap e 28,4 meses (25,2 – 32) no grupo da gemcitabina (hazard ratio [HR] 0,83; IC 95% = 0,71 – 0,98; P = 0,031).

Em relação à ressecção cirúrgica, a SG média foi de 30 meses para 40% dos pacientes com margem R0 e 25,9 meses para 60% com margem positiva (R1). No grupo da ressecção R0, os participantes do grupo GemCap tiveram uma maior sobrevida: 49,9 meses versus 32,2 meses (HR = 0,63, 0,47–0,84; P = 0,002. Já o grupo ressecção R1, obteve uma SG média de 25,9 meses com GemCap e 25,5 meses com gemcitabina.

As taxas de sobrevida em 5 anos foram de 25% versus 32% para GemCap. Pacientes com linfonodos negativos [59% vs. 53%, HR = 0,63 (IC 95%= 0,41 – 0,98; P = 0,04)] ou com ressecção R0 [45% vs. 31%, HR = 0,64 (IC 95%= 0,49 – 0,85; P = 0,002)] tiveram uma diferença estatisticamente significante, com benefício para GemCap.

A SG média dos pacientes inelegíveis ao PRODIGE24 foi de 23,6 meses versus 32,3 meses para os elegíveis. Em relação ao grupo de tratamento, os inelegíveis tiveram uma maior SG com GemCap (20,7 vs. 25,9 meses), sem diferença estatisticamente significante entre os tratamentos para os elegíveis.

Sobre toxicidade, comparou-se os braços controle com gemcitabina dos dois estudos, ESPAC4 e PRODIGE24, demonstrando concordância entre eles em relação a eventos adversos (EAs) ≥ grau 3, com maior prevalência de neutropenia (24,6% vs. 26%, respectivamente). Por ser concordante, comparou-se GemCap e mFOLFIRINOX, com menos neutropenia neste último esquema (40,8% e 28,4%) pelo uso de fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF) em 62,2% dos participantes ou 41,8% dos ciclos.

Comentário da avaliadora científica:

O ESPAC4 investigou a eficácia do tratamento adjuvante com gemcitabina e capecitabina (GemCap) em pacientes com câncer de pâncreas ressecado. Com este seguimento de 104 meses, os resultados confirmam o benefício absoluto de 3,2 meses em SG para GemCap. Este estudo incluiu uma população de pior prognóstico, com a maioria das ressecções sendo R1 e linfonodos positivos. Com a aplicação dos critérios de elegibilidade do estudo PRODIGE24, demonstrou-se que 26,4% da população do ESPAC4 era inelegível ao uso de mFOLFIRINOX, e que os critérios do PRODIGE24 englobam um grupo com prognóstico mais favorável. O esquema GemCap tem EAs manejáveis, e pode ser a preferência para alguns pacientes devido à polineuropatia e diarreia provocadas pela oxaliplatina e irinotecano. Dentre as limitações, estão a comparação com o PRODIGE24, e a natureza exploratória da avaliação de heterogeneidade dos efeitos dos tratamentos, o que merece ponderação ao aplicar essa análise para a escolha do tratamento. Portanto, GemCap é uma opção de adjuvância para os pacientes considerados inelegíveis ao mFOLFIRINOX pelos critérios do PRODIGE24. Além disso, é um tratamento que pode ser particularmente eficaz na população com baixo volume residual de doença (R0 e pN0).

Citação: Palmer DH, Jackson R, Springfeld C, et al. Pancreatic Adenocarcinoma: Long-Term Outcomes of Adjuvant Therapy in the ESPAC4 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2025 Apr;43(10):1240-1253. doi: 10.1200/JCO.24.01118. Epub 2024 Dec 5. PMID: 39637340.

Avaliadora científica:

Dra. Ana Elisabeth Leal Varjão

Oncologia Clínica pelo Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Porto Alegre/RS

Oncologista no Hospital Mãe de Deus, na Associação Hospitalar Vila Nova e no Grupo Oncoclínicas – Porto Alegre/RS

Mestranda pela UFRGS

Instagram: @varjao.ana

Cidade de atuação: Porto Alegre/RS