SBOC REVIEW
Adição de palbociclib à terapia endócrina adjuvante em câncer de mama inicial: análise interina de estudo de fase 3 multicêntrico, aberto e randomizado
Resumo do artigo:
Um mecanismo associado à progressão de doença nos tumores de mama com expressão de receptores hormonais é a hiperexpressão de ciclina D ou outras alterações que levam a fosforilação da proteína retinoblastoma e desregulação da passagem do G1 para fase S no ciclo celular. Os inibidores de CDK 4/6 resultam justamente em hipofosforilação dessa proteína e reestabelecimento no controle da transição das fases G1 e S.
Baseado nos dados prévios do uso de palbocilibe na doença metastática, em que há evidente benefício de sobrevida livre de progressão, o estudo PALLAS foi desenhado com objetivo de avaliar se a adição de palbocilibe à terapia adjuvante com hormonioterapia por 2 anos traria ganho em sobrevida livre de doença invasiva. A combinação foi comparada à terapia endócrina isolada em pacientes com câncer de mama localizado com receptor hormonal positivo e HER2 negativo.
Tratou-se de estudo de fase 3, aberto, multicêntrico e internacional, que randomizou (1:1) pacientes com câncer de mama estágios II-III para receber palbociclibe 125 mg/dia durante 21 dias, em ciclos de 28 dias, durante 2 anos, associado à terapia endócrina (tamoxifeno ou inibidor de aromatase, com ou sem agonista de LH) ou terapia endócrina isolada.
Todas as pacientes haviam sido submetidas à cirurgia mamária, assim como quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante e/ou radioterapia, se indicados. A terapia endócrina deveria ser iniciada até 12 meses do diagnóstico histológico e as pacientes poderiam ser incluídas no estudo até 6 meses após o início da hormonioterapia adjuvante. Eram estratificadas de acordo com estadiamento patológico (IIA versus IIB ou III), quimioterapia prévia, idade e região geográfica.
O desfecho primário do estudo era sobrevida livre de doença invasiva (SLD), definido como intervalo entre a randomização e o primeiro evento de recorrência invasiva local, regional, contralateral, à distância, segundo primário não mamário ou morte por qualquer causa.
Entre setembro de 2015 e novembro de 2018, 5760 pacientes foram randomizadas para o grupo de intervenção e são incluídas na população por intenção de tratar. A idade média da população foi de 52 anos e 82,1% tinham estadio clínico IIB ou III e 82,5% haviam recebido quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante).
Foram publicados os resultados da segunda análise interina pré-planejada, quando 67% do total de eventos havia sido observados. Com seguimento médio de 23,7 meses, não houve diferença significativa de SLD entre os dois grupos, com 88,2% de SLD em 3 anos no grupo que recebeu palbociclibe versus 88,5% no grupo hormonioterapia isolada. A análise de subgrupos não identificou nenhuma subpopulação com benefício do tratamento com palbociclibe.
Em relação ao perfil de segurança, foi semelhante aos dados de estudos prévios, com neutropenia como efeito adverso grave mais comum (61,3 % vs 0,3% nos grupos com palbociclibe e terapia endócrina isolada, respectivamente), além de leucopenia (30,2% vs 0,1%) e fadiga (2,1% vs 0,3%). Não houve óbitos relacionados ao tratamento. Após os 24 meses, 55,4% precisaram de pelo menos uma redução de dose para 100 mg e 34,3% tiveram ajuste para 75mg/dia pelo menos uma vez. Um total de 42% dos pacientes precisou suspender palbociclibe precocemente, principalmente por neutropenia.
Erica L Mayer et al. Lancet Oncol 2021. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. 22: 212–22 doi.org/10.1016/ S1470-2045(20)30642-2
Adição de palbociclib à terapia endócrina adjuvante em câncer de mama inicial: análise interina de estudo de fase 3 multicêntrico, aberto e randomizado.
Comentário da avaliadora científica:
A combinação de inibidores de CDK4/6 com terapia endócrina tem mostrado atividade antitumoral com ganho de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global na doença metastática, com um perfil aceitável de efeitos adversos.
O estudo PALLAS mostrou resultados negativos para adição de palbociclibe no cenário adjuvante, a despeito dos benefícios na doença avançada. Possível explicação para este resultado é a proporção de pacientes que necessitaram de suspensão precoce da medicação, num cenário em que as recorrências de doença podem ocorrer tardiamente.
Outro possível fator contribuindo é o caráter intermitente da administração da droga, podendo este período de pausa reverter os efeitos antiproliferativos do palbociclibe na doença micrometastática. Esta teoria pode ser corroborada pelos dados positivos do estudo MONARCHE, com desenho semelhante, que avaliou adição de abemaciclibe adjuvante à terapia endócrina padrão, com a ressalva de que este estudo incluiu pacientes com maior alto risco, o que pode também ter impactado nestes resultados.
O seguimento tardio vai ser fundamental para avaliar o real impacto da adição de inibidores de ciclina no contexto adjuvante do câncer de mama receptor hormonal positivo. Baseado na literatura atual, palbociclibe não deve ser indicado como tratamento adjuvante.
Avaliadora científica:
Dra. Carolina Zitzlaff
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Real Hospital Português
Oncologista Clínica no Real Hospital Português (PE) e Hospital das Clínicas – UFPE
