SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Mutações ou fusões ativadoras no gene FGFR são encontradas em cerca de 20% dos pacientes com carcinoma urotelial de bexiga (chegando a 36% em casos de trato urotelial alto). Tumores uroteliais com alterações em FGFR estão enriquecidos no subtipo luminal 1. Estudos prévios mostraram que este subtipo costuma ter baixo potencial de resposta a inibidores de checkpoint, uma vez que são tumores imunologicamente “frios”. No estudo de braço único BLC2001, erdafitinibe mostrou alta taxa de resposta (40%), sobrevida livre de progressão de 5,5 meses e sobrevida global de 13,8 meses, resultado bastante interessante para uma população politratada de carcinoma urotelial (pós-progressão a quimioterapia baseada em platina e a imunoterapia).

O estudo Thor é um estudo de fase 3 confirmatório, constituído por duas coortes desenhadas e analisadas independentemente: coorte 1 (erdafitinibe em comparação com quimioteraia de segunda linha à escolha do investigador com docetaxel ou vinflunina após progressão à platina e imunoterapia) e coorte 2 (em comparação com imunoterapia em pacientes pós-progressão à platina e virgens de imunoterapia). A coorte 1 já havia sido publicada demonstrando ganho de sobrevida global em favor do erdafitinibe (sobrevida global mediana de 12,1 versus 7,8 meses).

Erdatinibe é um inibidor oral pan-FGFR. Na coorte 2 do estudo Thor, os pacientes com carcinoma urotelial avançado ou metastático com alteração de FGFR (mutação ou fusão) foram randomizados 1:1 para erdafinitinbe na dose de 8 mg (titulado até 9 mg) ou pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas até progressão de doença ou toxicidade inaceitável. O objetivo primário do estudo foi sobrevida global, tendo como objetivos secundários sobrevida livre de progressão, taxa de resposta, duração de resposta e toxicidade.

Um total de 351 pacientes foram randomizados, sendo 175 para o braço erdafitinibe e 176 para o braço pembrolizumabe. A sobrevida global mediana na população ITT foi de 10,9 meses no braço erdafitinibe (IC 95%, 9,2 – 12,6 meses) e 11,1 meses no braço pembrolizumabe (IC 95%, 9,7 – 13,6 meses), correspondendo ao HR de 1,18 (p = 0,18).

Em termos de sobrevida livre de progressão, a mediana foi 4,4 meses para erdafitinibe e 2,7 meses para pembrolizumabe (HR 0.88; IC 95%, 0,70-1,10; não significativo). A taxa de resposta foi de 40% para erdafitinibe e 21.6% para pembrolizumabe (p < 0,001). A duração mediana de resposta foi de 4,3 meses para erdafitinibe e 14,4 meses para pembrolizumabe. Em termos de eventos adversos de graus 3 ou maior, foram observados em 64,7% do grupo erdafitinibe e 50,9% do grupo pembrolizumabe.

Comentário do avaliador científico:

Erdafitinibe é a primeira droga-alvo (na forma de um inibidor de tirosina-quinase – TKI) aprovado para carcinoma urotelial avançado ou metastático. A droga foi aprovada inicialmente baseada em estudo de braço único de fase 2. A sequência natural era comparar o erdafinitibe com as opções de segunda linha habituais, seja quimioterapia, como foi o caso da coorte 1, seja imunoterapia, como foi o caso desta coorte 2.

A partir dos dados da coorte 1, já sabíamos que erdafitinibe era superior às opções de quimioterapia com docetaxel ou vinflunina no cenário pós-progressão a platina e a imunoterapia. Restava, portanto, o dado de segunda linha em comparação com imunoterapia na população pós-platina e virgem de imunoterapia. Muito se discutia, à época do desenho deste estudo, sobre a eficácia da imunoterapia nos tumores FGFR-alterados, uma vez que análises moleculares prévias mostravam baixa infiltração de células T nos tumores de perfil luminal 1 (enriquecidos para FGFR alterados). Alguns estudos retrospectivos de bases de dados mostravam baixas taxas de resposta a imunoterapia nestes pacientes. Porém, conforme resultados comentados acima, a coorte 2 mostrou sobrevida global equivalente entre erdafitinibe e pembrolizumabe, apesar de menores taxas de resposta com imuno e menor sobrevida livre de progressão (não significativo).

Os resultados foram inesperados na visão dos autores, que comentaram sobre a performance acima do esperado para pembrolizumabe neste cenário, equivalente à performance em populações não selecionadas para presença de alterações de FGFR e à despeito de expressão de PD-L1 baixa em 90% dos pacientes do estudo Thor. Desta forma, ressalta-se a importância de conduzir estudos de fase 3 para avaliar de forma mais fidedigna os resultados promissores advindos de estudos menores. Assim, pembrolizumabe permanece como segunda linha válida para pacientes mutados, especialmente considerando a duração de resposta longa nos respondedores, algo que não é visto com TKIs como o erdafitinibe.
Por outro lado, apesar dos resultados interessantes desta coorte 2 do Thor, a sua aplicabilidade clínica no momento atual é pequena, uma vez que já temos os dados da combinação de enfortumabe + pembrolizumabe em primeira linha, assim como da manutenção de avelumabe após quimioterapia na primeira linha. Desta forma, a imunoterapia tende a ser utilizada, salvo impedimentos de acesso, na primeira linha de tratamento.

Citação: A. O. Siefker-Radtke, N. Matsubara2, S. H. Park et al. Erdafitinib versus pembrolizumab in pretreated patients with advanced or metastatic urothelial cancer with select FGFR alterations: cohort 2 of the randomized phase III THOR trial. Annals of Oncol. Published online October 12, 2023. doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.003

Avaliador científico:

Manuel Caitano Maia

Oncologista Clínico pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo.

Ex-research Fellow em Oncologia Genitourinária do City of Hope Cancer Center – Califórnia, EUA,

Oncologista Coordenador do Hospital Mater Dei Porto Dias em Belém-PA