SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Pouco se avançou nos últimos anos na busca por uma terapia adjuvante eficaz em pacientes com carcinoma de células renais operados. O estudo S-TRAC demonstrou ganho de sobrevida livre de doença com o uso do sunitinibe, um inibidor de tirosina quinase, em pacientes com alto risco de recorrência. Já o estudo ASSURE, fase III, não trouxe ganho de sobrevida global com o uso do mesmo inibidor.  

O estudo Keynote-564, fase III, duplo cego, avaliou pacientes com carcinoma de células renais operados com risco intermediário e alto para recorrência após nefrectomia para a doença localizada ou após metastasectomia completa para os pacientes com recidiva em até um ano da nefrectomia. Os participantes foram randomizados para receber tratamento adjuvante com pembrolizumabe, um anticorpo anti-PD1, na dose de 200 mg endovenoso ou placebo a cada três semanas por 17 ciclos ou até progressão de doença ou toxicidade inaceitável.

Em 2021, a agência reguladora americana, aprovou o pembrolizumabe adjuvante. A aprovação foi embasada no seu desfecho primário, a sobrevida livre de doença, que em 24 meses foi de 77,3% a favor da imunoterapia versus 68,1% no grupo placebo (HR 0,68; IC 95%, 0,53-0,87; P: 0,002). Na atual publicação com follow-up de 57,2 meses, foram divulgados os dados de sobrevida global, um dos desfechos secundários.

Foram incluídos 994 pacientes distribuídos de forma equilibrada. Em 48 meses, estavam vivos 91,2% dos pacientes do grupo do pembrolizumabe e 86% do grupo placebo, o que demonstrou uma redução do risco de morte de 38% a favor do grupo da imunoterapia (HR 0,62; IC 95%, 0,44 – 0,87; P=0,005). O benefício foi consistente em todos os subgrupos, incluindo aqueles com fatores de risco mais favoráveis como ausência de metástases ao diagnóstico, ECOG 0, ausência de componente sarcomatoide.

O pembrolizumabe foi associado à maior incidência de eventos adversos sérios da ordem de 20,7% versus 11,5% com placebo e 18,6% de eventos grau 3 e 4 versus 1,2%. Os eventos adversos foram consistentes com os já reportados na análise interina.

Foram utilizados tratamentos subsequentes na recorrência em 79,5% dos pacientes que fizeram pembrolizumabe e em 81,4% dos que receberam placebo, sendo a imunoterapia a principal escolha neste último grupo. A maioria das recorrências ocorreu através das metástases à distância (88,8% no pembrolizumabe e 85,2% no placebo).

Os autores concluem que o estudo de fase III Keynote-564, foi positivo para seu desfecho primário com aumento de sobrevida livre de doença (dado já publicado em 2021). E em sua recente publicação em 2024, demonstrou ganho de sobrevida global nos pacientes com carcinoma de células renais com risco aumentado de recorrência que receberam pembrolizumabe adjuvante após nefrectomia com ou sem metastasectomia, reduzindo o risco de morte em 38% naqueles do grupo do pembrolizumabe.

Comentário do avaliador científico:

Pembrolizumabe é a primeira aprovação de uma imunoterapia, neste caso um anti-PD1, no tratamento adjuvante do carcinoma de células renais. Como já mencionado previamente, até então o tratamento proposto neste cenário trazia resultados frustrados com apenas um estudo demonstrando ganho de sobrevida livre de doença com o uso do sunitinibe. O estudo Keynote-564 foi o primeiro a demonstrar ganho de sobrevida global na população com maior risco de recorrência após nefrectomia. Some-se a este fato a toxicidade relacionada ao uso do sunitinibe e a boa tolerância ao uso do pembrolizumabe, com perfil de segurança já conhecido.

A taxa de descontinuação no grupo do pembrolizumabe foi de 21% em virtude de eventos adversos, o que é inferior quando comparado ao sunitinibe. No entanto, é importante frisar sobre o tratamento em excesso e o acúmulo de toxicidade, inclusive com possíveis eventos imunomediados a longo prazo. Para selecionar melhor quem realmente se beneficia, análise de biomarcadores como ctDNA é um caminho, identificando aqueles com maior risco de micrometástases e mereçam tratamento mais agressivo.

Citação: T.K. Choueiri, P. Tomczak, S.H. Park, Venugopal B, Ferguson T, Symeonides SN, et al. Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2024 Apr 18;390(15):1359-1371. doi: 10.1056/NEJMoa2312695.

Avaliador científico:

Dra. Marina Kelner

Oncologista no Hospital do Câncer de Pernambuco e investigadora do centro de pesquisa clínica

Oncologista no Hospital das Clínicas e no Grupo Oncoclínicas – Recife/PE

Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital do Câncer de Pernambuco – Recife/PE

Instagram: @marinakelner

Cidade de atuação: Recife/PE