SBOC REVIEW

Resumo do artigo:
Estudo de fase 3 apresentado no San Antonio Breast Cancer Symposium em 2018 mostrou que o Alpelisib, uma pequena molécula potente na inibição seletiva do PI3K, aumentou a sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta quando combinado com fulvestranto em pacientes com câncer de mama metastático, receptor hormonal positivo, HER2 negativo, previamente expostos a hormonioterapia.

Neste ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, os indivíduos eram randomizados 1:1 para receber no grupo de intervenção 300mg/dia, via oral de Apelisib e 500mg intramuscular de fulvestranto versus mesmo regime de placebo e fulvestranto. Houve balanceamento dos braços por sitio e presença de metástase visceral, bem como pelo uso prévio de inibidores de ciclina (CDK) 4/6.

Os sujeitos poderiam ser homens ou mulheres em pós-menopausa, com tumor de mama HER2 negativo, receptor hormonal positivo, que receberam hormonioterapia no cenário neoadjuvante, adjuvante ou paliativo e ainda eram elegíveis para receber hormonioterapia no cenário paliativo. Pacientes com diabetes tipo I ou diabetes tipo II descontrolada foram excluídos. O endpoint primário foi a sobrevida-livre de progressão (PFS) no grupo PI3K-mutados e os endpoint secundários incluíam sobrevida global (OS) e PFS nos grupo mutados e não mutados, PFS de acordo com o DNA tumoral circulante, benefício clínico, resposta global e segurança.

Aproximadamente 60% dos 572 pacientes incluídos possuíam confirmação tecidual da mutação do PI3K (1244 pacientes foram testados) e a mediana de idade foi de 63 anos. No grupo de PI3K-mutados, aproximadamente 50% apresentavam doença visceral, 23% doença óssea restrita, 86% doença endócrino resistente, conforme definido pelo autor, e 6% haviam recebido inibidor de ciclina previamente. A intensidade relativa de dose nos grupos foi de 82.7% alpelisib e 100% placebo.

No corte de PI3K-mutados, 20 meses após a randomização, a mediana de PFS foi de 11 meses (95% [IC], 7,5 a 14,5) no grupo alpelisib–fulvestranto , comparado com 5.7 meses (95% IC, 3,7 a 7,4) no grupo placebo-fulvestranto (hazard ratio para progressão ou morte, 0,65; 95% IC, 0,50 a 0.85; P<0,001). A resposta global também foi maior no braço alpelisib (26.6% vs. 12.8%) juntamente com maior benefício clínico (61.5% vs. 45.3%).

Na corte de PI3K não mutados a mediana de PFS foi de 7.4 meses (95% IC, 5,4 a 9,3) no grupo alpelisib-fulvestranto e 5,6 meses (95% IC, 3,9 a 9,1) no grupo placebo-fulvestranto (hazard ratio para progressão ou morte, 0,85; 95% IC, 0,58 a 1,25).

A segurança foi avaliada em 284 pacientes que receberam alpelisib-fulvestranto e 287 placebo-fulvestranto. Dentre os eventos adversos mais comuns destacam-se a hiperglicemia 35% (63.7% no braço que recebeu alpelisib e 9,8% placebo), diarreia (57,7% e 15,7%, respectivamente), náusea (44,7% e 22,3%), diminuição do apetite (35.6% e 10,5). Eventos adversos graus 3 ou 4 ocorreram em menos de 5% dos pacientes e vale ressaltar que foram mais incidentes no braço que recebeu alpelisib-fulvestranto do que no placebo-fulvestranto, como hiperglicemia (36.6% versus 0.7% respectivamente), rash (9.9% e 0.3%), diarreia (6.7% e 0.3%). Eventos adversos sérios ocorreram em 34.9% no braço alpelisib-fulvestranto contra 16.7% no braço controle. A descontinuação do tratamento motivada por toxicidade ocorreu em 25% dos pacientes recebendo alpelisib-fulvestranto (mais frequentes hiperglicemia e rash) e 4.2% placebo-fulvestranto.

Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. published online on May 16, 2019 New England Journal of Medicine 380.20 (2019): 1929-1940.
Alpelisib para câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, PIK3CA-mutado.

 

Comentários do editor:
- Este é primeiro estudo de fase 3 a demostrar um ganho significativo de um inibidor de PI3K em pacientes portadores desta mutação. A associação alpelisib-fulvestranto agrega uma opção terapêutica eficaz e com perfil de tolerância aceitável para pacientes com câncer de mama metastático hormônio positivo pós-hormonioterapia.

- Apesar do aumento da sobrevida livre de progressão produzido pela associação alpelisib-fulvestranto comparado com placebo-fulvestranto ser notável, algumas críticas merecem ser feitas:

• Houve uma humilde representação de pacientes que receberam previamente inibidores de CDK 4/6 (menos de 6% do grupo PI3K-mutado) e o braço controle não foi composto pela combinação de um inibidor de CDK 4/6 com inibidor de aromatase, que previamente demonstraram superioridade ao inibidor-placebo. Por outro lado, vale ressaltar que os estudos que avaliaram a combinação de inibidor com CDK 4/6 e PI3K se sobrepuseram no período de condução e início do recrutamento, o que pode justificar a inclusão limitada desde grupo;
• Na maioria dos centros do mundo, a avaliação da mutação PI3K não é realizada rotineiramente, o que pode gerar um desafio para agregação de tecnologia a nível mundial. Entretanto, pode ser pertinente considerar a avaliação da mutação de interesse (PI3K) conjugada com a droga de interesse (alpelisib) como um companion diagnostic, agregando benefícios relevantes aos pacientes especialmente por ser pouco invasiva quando realizada por biopsia liquida.

- Uma vez que os dados de sobrevida global desse estudo com inibidor de PI3K são aguardados bem como biomarcadores para a indicação de inibidores de CDK 4/6, permanecem dúvidas se a associação alpelisib-fulvestranto deve preceder, suceder ou ser combinada a um inibidor de CDK 4/6.

Editor:
Dr. Bruno Henrique Rala de Paula
Membro da SBOC, Oncologista Clínico pelo INCA, e professor na Universidade de Vassouras - RJ.

Revisora:
Dra. Adriana Hepner
Membro da SBOC; Oncologista Clínica pelo Hospital Sírio Libanês; Médica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Atualmente, participa como fellow clínica do Programa de Oncologia Cutânea do Melanoma Institute Australia, em Sydney.