SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo fase III randomizado, aberto, multicêntrico englobou 112 hospitais em 12 países. Iniciado em 2004, teve análise interina publicada em 2015 e, recentemente, foram divulgados os resultados da análise final planejada.

Entre dezembro de 2004 e outubro de 2008, um total de 908 pacientes com GIST de médio e alto risco para recidiva foram randomizados na proporção 1:1 e estratificados por centro, categoria de risco (alto versus intermediário), local do tumor (gástrico versus outro) e tipo de ressecção (R0/R1). Os critérios de risco iniciais se deram pela classificação do National Institutes of Health (NIH) 2002: alto risco (tumor > 10 cm; ou taxa mitótica > 10/50 campo de grande aumento (CGA); ou tumor > 5 cm e taxa mitótica > 5/50 CGA) ou risco intermediário (tumor £ 5 cm e taxa mitótica 6-10/50 CGA; ou tamanho do tumor > 5-10 cm e taxa mitótica £ 5/50 CGA). Desses, 835 foram considerados elegíveis para receber 2 anos de terapia adjuvante com imatinibe 400 mg/dia ou observação após cirurgia.

Inicialmente, o objetivo primário era sobrevida global (SG), mas no momento da análise interina planejada em 2009, o Comitê Independente de Monitoramento de Dados concluiu que manter SG como desfecho principal levaria a uma duração excessivamente longa do estudo. Assim, o objetivo primário foi alterado para sobrevida livre de falha ao imatinibe (IFFS), uma estimativa do tempo para resistência à droga, definido como o intervalo de tempo desde a randomização até a troca do imatinibe por outro inibidor de tirosina cinase (TKI), durante ou após a adjuvância. O objetivo foi avaliar qual estratégia prolongaria mais o tempo de resistência ao imatinibe: seu uso adjuvante ou apenas no momento da recorrência de doença após a ressecção.

Ajustando para a análise interina, os resultados no IFFS foram avaliados em um nível de significância de 4,3%. Para os outros desfechos, foi usado 5%. SG tornou-se, então, desfecho secundário, associado à sobrevida livre de recidiva (SLR), intervalo livre de recidiva (RFI) e toxicidade.

Nesse contexto, o seguimento médio de 9,1 anos resultou em:

• IFFS em 5 e 10 anos de 87% e 75% no grupo do imatinibe versus 83% e 74% no grupo controle (HR 0,87, intervalo de confiança [IC] 95,7% 0,65-1,15; p=0,31);
• SLR de 70% versus 63% em 5 anos e 63% versus 61% em 10 anos (HR 0,71, IC 95% 0,57-0,89; p=0,002);
• SG de 93% versus 92% em 5 anos e 80% versus 78% em 10 anos (HR 0,88, IC 95% 0,65-1,21; p=0,43).

IFFS, SLR e SG foram avaliados entre os subgrupos de risco intermediário e alto, seguindo os critérios da classificação mais recentes do Instituto de Patologia das Forças Armadas: tumores rotos, de alto risco (gástrico: > 5 cm e > 5 mitoses; não gástricos: > 10 cm ou > 5 mitoses) e de risco baixo/intermediário (todo o resto). O subgrupo considerado de alto risco (n=526) apresentou IFFS de 69% versus 61% e SLR de 48% versus 43%. Não houve diferença significativa em IFFS ou SG no subgrupo com ruptura tumoral.

No grupo do imatinibe, 21% interromperam definitivamente o tratamento por toxicidade. Não houve análise formal de qualidade de vida.

A tendência para melhor IFFS a longo prazo em pacientes tratados com imatinibe observada no subgrupo de alto risco, embora não estatisticamente significativa, pode ser vista como suporte aos resultados do estudo escandinavo/alemão SSG XVIII/AIO, que mostrou benefício pequeno de SG, mas significativo a longo prazo nesse mesmo subgrupo quando submetido ao imatinibe adjuvante por 3 anos.

 

Casali PG, Le Cesne A, Poveda Velasco A, et al. Final analysis of the randomized trial on imatinib as an adjuvant in localized gastrointestinal stromal tumors (GIST) from the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG), the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG), UNICANCER, French Sarcoma Group (FSG), Italian Sarcoma Group (ISG), Spanish Group for Research on Sarcomas (GEIS). Published online 19 January 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.01.004.
Análise final de ensaio clínico randomizado de imatinibe adjuvante em tumores estromais do trato gastrointestinal (GIST) do Grupo EORTC de sarcomas ósseos e partes moles, Grupo Australasia de Tumores Gastrointestinais, UNICANCER e Grupos Francês (FSG), Italiano (ISG) e Espanhol de Sarcoma (GEIS).

 

Comentário da avaliadora científica:

Imatinibe revolucionou o tratamento do GIST avançado há cerca de 20 anos. Com ação em KIT e PDGFRA, genes envolvidos na patogênese destes tumores, teve eficácia comprovada no cenário avançado. Apesar do tratamento, a sobrevida é de cerca 2-3 anos. Assim, o uso adjuvante para pacientes com alto risco de recorrência é uma estratégia atraente, visando aumentar a taxa de cura ou prolongar a SG sem diminuir a qualidade de vida.

Três estudos randomizados, avaliando grupos mistos de pacientes e tempos de tratamento entre 1-3 anos, sugerem benefício para aqueles com alto risco de recidiva e mutação sensível. Mas por quanto tempo? O estudo com maior duração, 3 anos, mostrou ganho de SG não visto naqueles que usaram a medicação por 1 ou 2 anos. O impacto do imatinibe adjuvante na SG pode estar relacionado a maior tempo de uso. IFFS não foi um desfecho substituto validado, mas seu uso parece interessante já que as terapias adjuvante e de 1a linha são as mesmas. No GIST, resistência secundaria ao imatinibe se reflete em benefício limitado a posteriores linhas terapêuticas, afetando diretamente a SG.

Imatinibe adjuvante por 3 anos segue padrão para GIST de alto risco e com mutação sensível. Dois ensaios avaliam a segurança e benefício em aumentar esse tempo (NCT02413736 e NCT02260505).

 

Avaliadora científica:

Dra. Bruna David
Residência em oncologia clínica pelo INCA
Médica pesquisadora do INCA (Unidade 2)
Especialista em Sarcoma e GIST do Grupo Oncoclínicas
Membro do ESMO Global Policy Committee e Clinical Fellow em Sarcoma e GIST – Istituto Nazionale dei Tumori