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SBOC REVIEW

Análise final de sobrevida global e análise molecular do estudo de fase 3 IMmotion151, comparando atezolizumabe e bevacizumabe versus sunitinibe em pacientes com carcinoma de células renais metastático sem tratamento prévio

Resumo do artigo:

O estudo IMmotion151 foi desenhado para avaliar a combinação de atezolizumabe e bevacizumabe (ATEZO-BEV) no tratamento de primeira linha do carcinoma de células renais metastático em comparação ao tratamento padrão com sunitinibe. Uma análise prévia deste estudo já havia demonstrado o benefício da combinação frente ao inibidor de tirosina quinase na avaliação da sobrevida livre de progressão (SLP), além de um perfil de segurança favorável. Entretanto, a avaliação da sobrevida global (SG) ainda não demonstrava diferença significativa entre os braços. Adicionalmente, em uma análise translacional deste estudo previamente publicada, foi possível discriminar 7 diferentes subgrupos moleculares através do sequenciamento de RNA de amostras tumorais pré-tratamento (subgrupo 1: angiogênico/estromal, subgrupo 2: angiogênico, subgrupo 3: complemento/ômega-oxidativo, subgrupo 4: célula T efetora/proliferativo, subgrupo 5: proliferativo, subgrupo 6: estromal/proliferativo e subgrupo 7: RNA nucleolar pequeno) e foi demonstrada a correlação entre a SLP dentre os braços em cada subgrupo molecular. Nesta publicação, os autores apresentam os resultados finais da SG, segurança e análises exploratórias associando os subtipos moleculares e resultados de SG.

Os objetivos co-primários do estudo foram a SLP nos pacientes PD-L1 positivo (PD-L1+) e SG na população geral. Os objetivos secundários incluíram a SG na população PD-L1+ e avaliação de segurança. As análises na população PD-L1+ incluíram aqueles com expressão ≥ 1% nas células imunes infiltrando o tecido tumoral.

Conforme previamente reportado, foram incluídos 915 pacientes, com carcinoma de células renais metastático sem tratamento sistêmico prévio que foram randomizados entre ATEZO-BEV ou sunitinibe. A idade média dos pacientes foi aproximadamente 60 anos, 73,1% deles eram do sexo masculino e o tempo mínimo de seguimento nesta análise foi 40 meses. Após 504 eventos, a SG mediana foi 36,1 meses com ATEZO-BEV e 35,3 meses com sunitinibe (HR=0,91; IC 95%: 0,76-1,08). Na população PD-L1+, a SG mediana foi 38,7 versus 31,6 meses em favor de ATEZO-BEV (HR=0,85; IC 95%: 0,64-1,13).

Eventos adversos em qualquer grau ocorreram em 98% e 99% dos pacientes nos braços ATEZO-BEV e sunitinibe, respectivamente. A taxa de descontinuação por eventos adversos foi maior no braço ATEZO-BEV (28% versus 12%). Os eventos adversos de graus ≥ 3 ocorreram em 46% dos pacientes tratados com a combinação, sendo proteinúria o evento adverso mais frequentemente em graus ≥ 3 (8%).

Nas análises exploratórias, os pacientes dos subgrupos moleculares angiogênico/estromal e angiogênico apresentaram maior SG em ambos os braços, enquanto os subgrupos proliferativo e estromal/proliferativo exibiram menor SG. O tratamento com sunitinibe foi associado a maior SG no subgrupo angiogênico e favoreceu ATEZO-BEV nos subgrupos célula T efetora/proliferativo, proliferativo e RNA nucleolar pequeno. Quando estes últimos três subgrupos foram combinados, a SG mediana foi 35,4 meses com ATEZO-BEV e 21,2 meses com sunitinibe (HR=0,70; IC 95%: 0,50-0,98).

Em suma, apesar da combinação de ATEZO-BEV não demonstrar benefício em SG frente a sunitinibe (por motivos ainda não claros, conforme discutido pelos autores), a análise de subgrupos moleculares deste estudo traz informações importantes para auxiliar o desenvolvimento de tratamentos mais personalizados no futuro.

 

 

Motzer RJ, Powles T, Atkins MB, et al. Final Overall Survival and Molecular Analysis in IMmotion151, a Phase 3 Trial Comparing Atezolizumab Plus Bevacizumab vs Sunitinib in Patients With Previously Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma. JAMA Oncol. 2022 Feb 1;8(2):275-280. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.5981.
Análise final de sobrevida global e análise molecular do estudo de fase 3 IMmotion151, comparando atezolizumabe e bevacizumabe versus sunitinibe em pacientes com carcinoma de células renais metastático sem tratamento prévio.

 

Comentário do avaliador científico:

Nos últimos 5 anos, diferentes combinações têm demonstrado resultados superiores a sunitinibe no tratamento de primeira linha do câncer renal avançado, seja através da associação de inibidores de checkpoint imunológicos ou no emprego de um inibidor de checkpoint combinado a um antiangiogênico.

No estudo IMmotion151, a combinação de atezolizumabe e bevacizumabe reduziu o risco de progressão de doença ou morte frente a sunitinibe. Entretanto, não houve diferença na sobrevida global, mesmo na população PD-L1 positiva. Dada a diferença neste desfecho frente outros regimes de anti-PD-1 e inibidor de VEGFR estudados, diferentes teorias emergem, desde críticas ao desenho do estudo, ao biomarcador utilizado e até mesmo ao uso de um anticorpo monoclonal anti-VEGF enquanto a maioria dos demais estudos utilizaram inibidores de tirosina quinase (alguns com inibição de múltiplos alvos).

Por outro lado, o IMmotion151 nos traz resultados translacionais muito importantes. Diferentemente do grande avanço alcançado na oncologia de precisão torácica e mamária, a oncologia renal ainda se baseia em critérios clínico-laboratoriais desenvolvidos há mais de uma década para a seleção de pacientes em estudos clínicos.

Desta maneira, acredito que, apesar do IMmotion151 não trazer uma mudança de conduta, ele enriquece nosso conhecimento sobre os subtipos moleculares de carcinoma renal, permitindo o desenho de estudos mais personalizados no futuro.

 

Avaliador científico:

Dr. Daniel Vargas P. de Almeida
Residência em Oncologia Clínica pela Beneficência Portuguesa de São Paulo
Oncologista Clínico no grupo Oncoclínicas, Brasília-DF