SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O adenocarcinoma gastroesofágico é um dos cânceres mais prevalentes em todo o mundo, responsável por mais de 1,4 milhão de novos casos e aproximadamente 1 milhão de mortes globalmente em 2022; é geralmente diagnosticado como doença avançada e apresenta um prognóstico ruim. O HER2 (receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2) foi o primeiro biomarcador utilizado para orientar as decisões clínicas no tratamento do câncer gástrico e de junção gastroesofágica metastático. A positividade do HER2, ou seja, superexpressão (IHQ+) e/ou amplificação do gene (FISH positivo), tem sido relatada em cerca de 20% dos tumores gastroesofágicos avançados.

Em 2010, o estudo ToGA estabeleceu a eficácia do trastuzumabe, um anticorpo anti-HER2, juntamente com a quimioterapia, como tratamento de primeira linha para câncer gastroesofágico avançado. Posteriormente, o estudo KEYNOTE-811 também confirmou o benefício da adição de um inibidor de checkpoint imunológico ao trastuzumabe/quimioterapia de primeira linha. Recentemente, um estudo multicêntrico de fase 2 investigou o uso da zanidatamabe em combinação com esquemas padrão de quimioterapia, como tratamento de primeira linha para pacientes com adenocarcinoma gástrico ou esofagogástrico avançado HER2-positivo.

Zanidatamabe é uma subclasse de anticorpos biespecíficos conhecidos como anticorpos biparatópicos. Isso significa que ele se liga a dois epítopos diferentes (os domínios justamembrana e dimerização) da proteína HER2. Ele exerce ações terapêuticas induzindo agrupamento de receptores, internalização, regulação negativa e ativação de ADCC e citotoxicidade dependente do complemento.

Foram incluídos neste estudo, 46 pacientes adultos com doença metastática ou localmente avançada, HER2-positiva (IHC 3+ ou 2+ com FISH+), e performance status ECOG 0 ou 1. Da população do estudo, 20 pacientes foram tratados com zanidatamabe associada a CAPOX, 24 com zanidatamabe associada a mFOLFOX6 e 2 com zanidatamabe associada a FP (cisplatina e fluorouracil), utilizando esquemas de dosagem baseados em peso corporal ou dose fixa. A parte 1 do estudo analisou a segurança e tolerabilidade do regime, enquanto a parte 2 avaliou a atividade antitumoral como desfecho primário.

Com mediana de seguimento de 47,9 meses, os resultados evidenciaram uma taxa de resposta objetiva confirmada de 76,2% (IC 95%, 60,5–87,9), com duração mediana de resposta de 18,7 meses. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 12,5 meses e a mediana de sobrevida global atingiu 36,5 meses. A taxa de controle da doença foi de 88,1% e a taxa de benefício clínico, de 78,6%.

Eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento foram encontrados em 65% dos pacientes, sendo diarreia (39%), hipocalemia (22%) e vômitos (9%) os mais frequentes. Após a introdução da profilaxia obrigatória contra diarreia, com loperamida, a taxa desse evento reduziu para 24% nos pacientes subsequentes. Seis pacientes (13%) descontinuaram o zanidatamabe por toxicidades, e nenhum óbito relacionado ao tratamento foi registrado.

O estudo demonstra o potencial da zanidatamabe combinada à quimioterapia como uma estratégia eficaz e segura no cenário de primeira linha para adenocarcinoma gástrico/esofagogástrico HER2-positivo avançado. Esses resultados encorajadores fornecem base para futuras investigações em estudos randomizados.

Comentário do avaliador científico:

O câncer gastroesofágico apresenta elevados índices de incidência e mortalidade, sendo muitas vezes diagnosticado em estádio avançado, apresentando prognóstico ruim. Cerca de 20% dos casos de doença avançada, apresenta positividade do HER2, e por mais de uma década, trastuzumabe, associado a quimioterapia, foi o tratamento de escolha para este cenário.

Estudo de fase 2, avaliou associação de zanidatamabe e quimioterapia, apresentando um perfil de segurança gerenciável e boa tolerabilidade, com atividade tumoral promissora e respostas duráveis (taxa de resposta objetiva de 76,2% (IC 95%, 60,5–87,9), sobrevida livre de progressão de 12,5 meses e a mediana de sobrevida global 36,5 meses).  Apesar de ser um estudo pequeno, os dados são muito provocadores.

Esses resultados encorajadores abriram caminho para o estudo de fase III HERIZON-GEA-01 (NCT05152147), um estudo global de fase III que avalia o zanidatamabe em combinação com quimioterapia com ou sem tislelizumabe, um anticorpo anti-PD-1, como tratamento de primeira linha para câncer gástrico / gastroesofágico HER2-positivo avançado. Os desfechos coprimários do estudo, sobrevida livre de progressão e sobrevida global, visam estabelecer o zanidatamabe como uma opção superior em comparação com o trastuzumabe.

Citação: Elimova E, Ajani J, Burris H, et al., Zanidatamab plus chemotherapy as first-line treatment for patients with HER2-positive advanced gastro-oesophageal adenocarcinoma: primary results of a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025 Jul;26(7):847-859. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00287-6. 

Avaliador científico:

Dr. Marcio Bomfim Reis

Oncologista clínico pela Associação Beneficente Santa Casa – Campo Grande/MS

Oncologista clínico na Santa Casa de Rondonópolis e Oncovitta – Rondonópolis/MT

Instagram: @marciobomfim89

Cidade de atuação: Rondonópolis/MT