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Resumo do Artigo:

O estudo DESTINY-Gastric04 incluiu pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção esofagogástrica metastáticos HER2- positivos após progressão à terapia prévia com trastuzumabe. É um estudo de fase 3, internacional, que randomizou os pacientes na proporção 1:1 para receberem paclitaxel + ramucirumabe (grupo controle) ou trastuzumabe deruxtecan (grupo experimental).  A dose de trastuzumabe deruxtecan utilizada no estudo foi 6,4 mg/kg a cada 3 semanas (dose habitual para câncer gástrico). O desfecho primário era sobrevida global (SG).

Todos os pacientes incluídos foram rebiopsiados após progressão à primeira linha de tratamento e a confirmação de status de HER2-positivo era obrigatória para entrada no estudo (imunohistoquímica com HER2 3+ ou 2+ com teste de hibridização in situ positiva).

Neste estudo foram randomizados 494 pacientes. As características dos pacientes em cada grupo eram semelhantes, porém foi observada uma proporção maior de homens e pacientes oriundos de países não europeus ou asiáticos no grupo experimental. A idade mediana dos participantes foi de 63 anos. Sessenta por cento dos tumores localizavam-se no estômago, 70% tinham 2 ou mais sítios de metástases, 75% apresentaram um tempo de progressão à primeira linha de tratamento maior que 6 meses.

O estudo foi positivo para o desfecho primário. A SG foi de 14,7 meses no grupo de trastuzumabe deruxtecan e 11,4 meses para paclitaxel + ramucirumabe (HR 0,70; p= 0,004). A SG em 12 meses foi de 57,6% no braço experimental e 48,9% no grupo controle.

A sobrevida livre de progressão foi maior nos pacientes que receberam trastuzumabe deruxtecan em relação ao controle (6,7 e 5,6 meses, respectivamente – HR 0,74). A taxa de resposta objetiva também foi maior no grupo experimental (44,3% contra 29,1% no controle).

Mais de 90% dos pacientes em cada grupo tiveram algum efeito adverso. Eventos adversos de graus 3 ou superior foram observados em 50% no grupo que recebeu trastuzumabe deruxtecan e 50% no grupo que recebeu paclitaxel e ramucirumabe. Dentre os eventos adversos mais comuns com trastuzumabe deruxtecan destacam-se neutropenia (28,7% dos pacientes), anemia (13,9%). Entre os pacientes que receberam paclitaxel e ramucirumabe, neutropenia foi observada em 35,6%, anemia em 13,7% e leucopenia em 12,4%. Evento de interesse especial relacionado ao trastuzumabe deruxtecan, pneumonite, foi observada em 13,9% dos pacientes, sendo a maioria de graus 1 ou 2 e apenas um paciente apresentando pneumonite grau 3.

Os escores de qualidade de vida foram semelhantes entre os grupos.

Comentário da avaliadora científica:

Estudos de fase 2 anteriores (DESTINY-Gastric01 e 02) haviam avaliado a eficácia do trastuzumabe deruxtecan na dose de 6,4 mg/kg no tratamento de adenocarcinomas gástricos HER2-positivos, após falha a terapias anti-HER2 prévias. Ainda que os dois estudos sejam positivos, há que se ressaltar algumas diferenças entre eles: enquanto no estudo Destiny Gastric 01, nova biópsia para confirmar o status HER-2 não era necessária, o Destiny Gastric 02 exigia rebiopsia; o estudo Destiny Gastric 01 foi incluiu apenas pacientes asiáticos, em cenário de ≥ 2ª linha. Por sua vez, o Destiny Gastric 02 inclui pacientes da Europa e EUA em cenário de ≥ 1ª linha. O estudo randomizado de fase 3, DESTINY-Gastric04, ao incluir uma proporção significativa de pacientes não asiáticos, fortalece os resultados positivos, confirmando a superioridade de trastuzumabe deruxtecan em relação a paclitaxel e ramucirumabe em pacientes que falharam a terapia trastuzumabe em 1ª linha.

Baseado nos resultados dos estudos Destiny Gastric 01 e 02, trastuzumabe deruxtecan já estava aprovado no Brasil no cenário de 2ª linha desde novembro de 2023.

O DESTINY-Gastric04 é o primeiro estudo fase 3 a demonstrar benefício de sobrevida global do trastuzumabe deruxtecan em comparação com paclitaxel e ramucirumabe em pacientes com adenocarcinoma gástrico HER2-positivo após progressão ao trastuzumabe em 1ª linha. A obrigatoriedade de rebiopsia mostrou que cerca de 40% dos pacientes perdem a positividade para HER2, reforçando a importância dessa reavaliação antes da indicação terapêutica. Apesar da dose de 6,4 mg/kg, superior à empregada em outros tumores, o perfil de segurança foi manejável. Esses resultados consolidam o trastuzumabe deruxtecan como novo padrão de segunda linha para pacientes com câncer gástrico HER2-positivo confirmado.

Citação: Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, Lonardi S, de la Fouchardière C, Coutzac C, et al. DESTINY-Gastric04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 24;393(4):336-348. doi: 10.1056/NEJMoa2503119.

Avaliadora científica:

Dra. Cláudia Bordignon

Oncologista Clínica pelo Hospital São Lucas da PUCRS – Porto Alegre/RS

Oncologista Clínica nos hospitais Santa Casa de Porto Alegre e Moinhos de Vento – Porto Alegre/RS

Instagram: @claubordignon

Cidade de atuação: Porto Alegre/RS

Análise realizada em colaboração com a oncologista sênior Dra. Luiza Dib Batista Bugiato Faria.