SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Com base nos dados do estudo SWOG S0226 sabe-se que a adição de fulvestranto ao anastrozol no cenário de doença avançada melhorou a sobrevida em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama metastático RE-positivo/ HER2-negativo. No entanto, essa combinação ainda não havia sido testada na doença em estágio inicial.

A resistência à terapia endócrina neoadjuvante (TEN) pode ser definida por tumor com Ki67 maior que 10% após 2-4 semanas de TEN, sendo esse um biomarcador validado prospectivamente para aumento do risco de recorrência em paciente na pós-menopausa. Além disso, o estadiamento patológico, a presença de tumor residual, o Ki67 e o nível de RE (receptor de estrógeno) após 4-6 meses de TEN com inibidor de aromatase (IA) ou tamoxifeno são fatores prognósticos independentes. Tais variáveis levaram ao desenvolvimento do Índice Prognóstico Endócrino Pré-operatório (PEPI) para determinar o risco de recidiva.

Um PEPI 0, definido como ypT1-2 N0, tumor residual RE-positivo e Ki67 de 2,7% ou menos, foi associado a um risco de recidiva em 5 anos menor que 5%. O escore PEPI oferece, portanto, um novo endpoint para ensaios clínicos de NET, uma vez que a resposta patológica completa (pCR) é rara. Este estudo usou o PEPI modificado (mPEPI), excluindo o componente RE dos critérios, uma vez que o fulvestranto por si só reduz os níveis de RE.

O objetivo desse estudo foi determinar se fulvestranto isolado no cenário neoadjuvante ou em associação com inibidor de aromatase (IA) seria capaz de aumentar a taxa de doença endócrino-sensível (definida como pCR ou mPEPI 0: ypT1-2N0/N1mic/Ki67≤ 2,7%) em relação ao anastrozol isolado. Um endpoint secundário foi a supressão do Ki67 na semana 4.

Foram incluídas, entre fevereiro/2014 a novembro/2018, 1298 mulheres na pós-menopausa, idade média 65 anos, com câncer de mama em estágio clínico II a III, RE + (pontuação Allred 6 – 8 ou > 66%) / HER2 negativo. Randomizadas para receber anastrozol 1 mg/dia, fulvestranto 500 mg IM D1 e D15 do primeiro ciclo e depois apenas D1 nos ciclos seguintes ou anastrozol + fulvestranto (mesmas doses) por 6 ciclos, seguido de cirurgia.

Eram realizadas biópsias antes do início do tratamento, na semana 4, no momento da cirurgia e opcionalmente na semana 12 para avaliação do Ki67.

As taxas de doença endócrino-sensível (ESDR) foram de 18,7% (IC 95%, 15,1% – 22,7%), 22,8% (IC 95%, 18,9% – 27,1%) e 20,5% (IC 95%, 16,8% – 24,6%) com anastrozol, fulvestranto e combinação anastrozol + fulvestranto (A+F), respectivamente. A diferença na ESDR foi de 4,1% (limite superior de confiança 9,1%) entre o fulvestranto e o anastrozol e de 1,8% (limite superior de confiança 7,1%) entre os braços A+F e anastrozol. Portanto, nenhum dos regimes contendo fulvestranto atingiu o endpoint primário de melhorar a ESDR em 10% ou mais em relação ao anastrozol (p=0,98 e p>0,99, respectivamente).

Das 967 pacientes com Ki67 pré-tratamento maior que 10%, 103 de 336 pacientes recebendo anastrozol (30,7%), 94 de 315 pacientes recebendo fulvestranto (29,8%) e 60 de 316 pacientes (19,0%) que receberam A+F permaneceram na semana 4 com Ki67 maior que 10%. A probabilidade de Ki67 maior que 10% na semana 4 foi significativamente menor com A+F do que anastrozol (p<0,001), mas não significativamente diferente entre fulvestranto e anastrozol (p=0,91).

Comentário do avaliador científico:

Algumas pacientes apresentam performace-status limítrofe ou até comorbidades que contraindiquem a quimioterapia neoadjuvante, sendo optado, nesses casos, por TEN.

O estudo ALTERNATE teve como objetivo avaliar se fulvestranto isolado no cenário neoadjuvante, ou em associação com anastrozol, seria capaz de aumentar a taxa de doença endócrino-sensível (ESDR) em relação ao anastrozol sozinho nas pacientes com doença inicial RH+ / HER2-negativo na pós-menopausa. Esperava-se uma maior taxa nos braços com fulvestranto, tendo como base os resultados dos estudos Falcon e SWOG S0226 no cenário de doença metastática.

Entretanto, neste estudo foi possível observar que nem o fulvestranto isolado e nem a combinação anastrozol + fulvestranto melhoraram significativamente a ESDR em 6 meses com relação ao anastrozol isolado no cenário neoadjuvante, o qual continua sendo o tratamento de escolha.

Citação: Ma CX, Suman VJ, Sanati S, et al. Endocrine-Sensitive Disease Rate in Postmenopausal Patients With Estrogen Receptor–Rich/ERBB2-Negative Breast Cancer Receiving Neoadjuvant Anastrozole, Fulvestrant, or Their Combination: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online January 18, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2023.6038

Avaliador científico:

Dra. Fernanda das Neves Carneiro Haum

Residência em Oncologia Clínica pela Secretária de Saúde do Distrito Federal – SES/DF

Oncologista Clínica Assistente no Hospital Sírio Libanês, Brasília/DF