SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Os antagonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) suprimem a testosterona rapidamente e evitam o efeito flare por inibir diretamente os receptores. As limitações da administração injetável levaram ao desenvolvimento do relugolix, um antagonista oral do GnRH. O estudo de fase 3 HERO demonstrou supressão rápida e sustentada da testosterona, com recuperação 3 meses após a interrupção do ADT (terapia de deprivação androgênica), levando o relugolix à aprovação pelo FDA em 2020.

O presente estudo é uma análise post hoc de dados de 2 ensaios clínicos randomizados, em que pacientes receberam ADT de curto e longo prazos, associados a radioterapia. Em um dos estudos, de fase 2, os pacientes foram randomizados 3:2 para receber relugolix, 120 mg, via oral, 1 vez ao dia (após dose de ataque de 320 mg), ou degarelix, 80 mg, após dose de ataque de 240 mg, por 24 semanas. No estudo HERO, os pacientes foram randomizados 2:1 para receber relugolix, 120 mg (após dose de ataque de 360 mg) ou leuprolida a cada 12 semanas, por 48 semanas.

O desfecho primário para pacientes que receberam ADT de curto prazo com radioterapia foi a taxa de castração efetiva, e para os pacientes recebendo ADT de longo prazo foi a taxa de castração sustentada. Dentre os desfechos secundários para os pacientes com ADT de curto prazo estão tempo para alcançar castração e tempo estimado para recuperação da testosterona. Para aqueles que receberam ADT de longo prazo, alguns dos desfechos secundários foram probabilidade cumulativa de supressão de testosterona, proporção de pacientes com resposta de PSA no dia 15 e nível médio de testosterona após 90 dias do término do tratamento.

Dos 260 homens incluídos, 63,1% receberam relugolix. ADT de curto prazo e radioterapia foram administrados em 103 pacientes, dos quais 63,1% receberam relugolix. 157 pacientes receberam ADT de longo prazo, e desses 63,1% relugolix. Dentre os 99 pacientes que receberam relugolix pelo prazo mais longo, 61% apresentavam doença localmente avançada, 23% recidiva bioquímica ou clínica, e 16% doença metastática “de novo”.

A taxa de castração efetiva em 24 semanas foi de 95% (IC 95%, 87,1%-99,0%) na coorte do relugolix e 89% (IC 95%, 75,2%-97,1%) na do degarelix. Na coorte do relugolix, a mediana de tempo para atingir níveis de testosterona menores que 50 ng/dL e 20 ng/dL foram de 4 e 15 dias, respectivamente. 34 e 6 pacientes atingiram níveis de testosterona normais em 12 semanas do término do tratamento nos braços do relugolix e degarelix, respectivamente.

A taxa de castração sustentada em 48 semanas foi de 96,9% (IC 95%, 90,6%-99%) com relugolix e 96,4% (IC 95%, 86,4%-99,1%) com leuprolida. No braço do relugolix, as taxas de supressão da testosterona nos dias 4 e 15 foram 59,6% e 100%, respectivamente, comparadas com 0% e 10,3% no braço da leuprolida. Relugolix atingiu uma resposta de PSA mais rápida do que a leuprolida no dia 15 (75,8% vs 19,0%). A média dos níveis de testosterona, avaliada 90 dias após a descontinuação do tratamento, foi 310,5 ng/dL na coorte do relugolix, comparado com 53,0 ng/dL na coorte da leuprolida. Ondas de calor foram o evento adverso (EA) mais comum. EAs grau 3 ou mais com relugolix de curto ou longo prazos, como cefaleia, hipertensão ou fibrilação atrial, foram incomuns (menos de 5%).

Portanto, nessa análise, o relugolix se mostrou seguro e eficaz associado à radioterapia, alcançando a castração rápida e sustentada em pacientes com câncer de próstata localizado e avançado.

Comentário do avaliador científico:

A análise desses estudos randomizados expande nossos conhecimentos sobre a eficácia e segurança do antagonista oral do GnRH em combinação com a radioterapia. Tanto o tratamento de curto prazo, quanto de longo prazo apresentou rápida supressão de testosterona e PSA, e rápida recuperação dos níveis de testosterona.

O HERO trial, estudo de fase 3, havia demonstrado taxa de castração sustentada superior, comparado com a leuprolida. A capacidade do relugolix de suprimir a testosterona em poucas horas e alcançar níveis profundos de castração sustentada, com recuperação mais rápida da testosterona, torna-o desejável como forma de ADT a ser utilizada em combinação com a radioterapia.

Além disso, não podemos desconsiderar os eventos adversos, logística e desafios que os pacientes experimentam ao receber o agonista tradicional do GnRH. Dificuldade em ir ao hospital receber a medicação injetável, medo de agulhas, reação no local da injeção, recuperação prolongada da testosterona normal, e a impossibilidade de interromper rapidamente a ADT se necessário, podem influenciar na adesão ao tratamento e seguimento regular.
Portanto, estamos diante de uma opção que nos permite controlar de forma confiável a castração desses pacientes.

Citação: Spratt DE, George DJ, Shore ND, Cookson MS, Saltzstein DR, Tutrone R, Bossi A, Brown BA, Lu S, Fallick M, Hanson S, Tombal BF. Efficacy and Safety of Radiotherapy Plus Relugolix in Men with Localized or Advanced Prostate Cancer. JAMA Oncol. 2024 Mar 7:e237279. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.7279. Epub ahead of print. PMID: 38451492; PMCID: PMC10921349

Avaliador científico:

Dra. Priscila Prais Carneiro Matos

Oncologista clínica pela Faculdade de Medicina do ABC – Santo André/SP

Pós-graduação em pesquisa clínica por Harvard T.H. Chan School of Public Health e MBA em gestão em saúde pela Fundação Getúlio Vargas

Oncologista no Hospital Araújo Jorge e no Honcord – Goiânia/GO

Cidade de atuação: Goiânia – GO