SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo LITESPARK-004 avaliou o uso de belzutifan, um agente anti-HIF2a, em pacientes com neoplasias relacionadas à doença de von Hippel-Lindau (VHL) – carcinoma de células renais (CCR), hemangioblastomas (HB) de sistema nervoso central (SNC) e tumores neuroendócrinos pancreáticos (TNP). Na análise inicial, com acompanhamento de 21,8 meses e publicação em 2021, o uso de tal molécula demonstrou atividade antitumoral promissora. O trabalho atual apresenta os dados atualizados após acompanhamento mediano de 49,9 meses.

Com um desenho de fase II, braço único, o estudo incluiu pacientes com diagnóstico de doença de von Hippel-Lindau confirmado por alteração germinativa do gene VHL; pelo menos 1 lesão mensurável compatível com CCR, sem evidência de metástase; ausência de tratamento sistêmico prévio; e performance status 0 ou 1.

O belzutifan foi administrado via oral, na dose de 120 mg por dia, com uso até toxicidade limitante, progressão de doença ou retirada de consentimento. Manutenção do tratamento após progressão de doença era permitida se o paciente apresentasse benefício clínico.

O desfecho primário definido foi resposta objetiva em pacientes com CCR, conforme critérios RECIST e de acordo com comitê de revisão independente. Os desfechos secundários analisados foram: duração e tempo para resposta, sobrevida livre de progressão (SLP), tempo para cirurgia em pacientes com CCR, HB de SNC e TNP. Participantes com HB de retina foram analisados conforme avaliação qualitativa de melhora.

A população de análise foi composta por 61 pacientes, todos com CCR, com mediana de idade de 41 anos, predominância de homens (52%) e com boa performance status. 50 participantes apresentavam HB de SNC, 22 manifestavam TNP e 14 tinham diagnóstico prévio de HB de retina. Na avaliação inicial do estudo, 97% dos participantes já tinham sido submetidos a procedimentos cirúrgicos prévios relacionados à doença de VHL.

O tratamento com belzutifan no acompanhamento mediano de 49,9 meses demonstrou taxa de resposta objetiva de 67% (IC 95% 54-79) em CCR, sendo 11% e 56% de resposta completa e parcial, respectivamente. O tempo mediano para resposta em CCR foi de 11,1 meses, com duração de resposta ainda não atingida. A SLP mediana foi de 49,8 meses para os participantes com CCR. Para os pacientes com HB de SNC e TNP, 48% e 91% apresentaram resposta objetiva, respectivamente. O tempo mediano para resposta nos HB de SNC foi de 5,5 meses e de 8,2 meses para os TNP. A duração mediana de resposta e SLP para as 2 manifestações supracitadas ainda não foram atingidas. 13 dos 14 participantes com HB de retina demonstraram melhora qualitativa com uso de belzutifan. Após o início do medicamento, apenas 26% da coorte foi submetida a procedimentos cirúrgicos de redução das lesões, com tempo mediano para intervenção não atingido para todas as neoplasias avaliadas.

No que tange eventos adversos (EA), o perfil de segurança no acompanhamento estendido permaneceu consistente com os dados já publicados. Os EA mais comuns mantidos foram anemia (89%), fadiga (66%), tontura (25%) e náuseas (25%). 21% dos participantes interromperam tratamento devido toxicidade e 16% necessitaram de redução de dose para melhora de tolerância. No manejo específico de anemia, EA de interesse, 6% utilizaram agentes estimuladores de eritropoietina, 3% foram submetidos ao suporte transfusional e 8% fizeram associação das duas estratégias listadas.

Comentários da avaliadora científica:

A doença de VHL, como uma síndrome hereditária multissistêmica, apresenta como base molecular a mutação germinativa no gene VHL. A perda de função deste gene gera, em última análise, um cenário de níveis inapropriados de HIF2a resultando em sinalização ilegítima de hipóxia e superexpressão de mediadores angiogênicos. O belzutifan, como um agente inibidor específico do HIF2a, é um expoente de terapia-alvo dirigida.

Com o período de acompanhamento de 50 meses do estudo LITESPARK 004, temos a consolidação dos dados de eficácia do belzutifan, em monoterapia, em pacientes com CCR e outras neoplasias associadas à doença de VHL. Nos resultados atualizados, demonstra-se melhora nas taxas de respostas reportadas previamente, tanto nas lesões renais quanto nas extrarrenais, validando potencial efeito de ação tardio e ainda prolongado.

A maioria dos pacientes permanece em tratamento e com perfil de segurança similar à publicação inicial. Vale ainda ressaltar o impacto dessa estratégia no atraso e/ou redução da necessidade de intervenções cirúrgicas, aspecto de extrema relevância para os pacientes com doença de VHL já que, historicamente, tais procedimentos seriados se relacionam com morbidade e repercussão direta em qualidade de vida.

Citação: Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, et al., Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025 May;26(5):571-582. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00099-3.

Avaliadora científica:

Dra. Tabatha Nakakogue Dallagnol

Oncologista clínica pelo Hospital Erasto Gaertner – Curitiba/PR

Oncologista clínica no Hospital Erasto Gaertner e Instituto de Oncologia do Paraná (IOP) – Curitiba/PR

Mestrado em Medicina Interna pela Universidade Federal do Paraná e Pesquisadora clínica do Centro de Projeto de Ensino e Pesquisa (CEPEP) do Hospital Erasto Gaertner

Instagram: @tnakakogue

Cidade de atuação: Curitiba/PR