SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Na ASCO GI 2022 foi apresentado o estudo HIMALAYA (NCT03298451) que comparou o regime STRIDE (dupla de inibidores de checkpoint (ICI), tremelimumabe e durvalumabe) ou durvalumabe monodroga vs sorafenibe em pacientes com hepatocarcinoma (HCC) irressecável, que não receberam terapia sistêmica prévia. Foi um estudo fase III, aberto, multicêntrico, no qual os pacientes foram randomizados para receber tremelimumabe 300 mg dose única no C1 associado a durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas (STRIDE), durvalumabe 1500 mg a cada 4 semanas ou sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia. O objetivo primário foi o ganho de sobrevida global (SG) da dupla de ICI em relação ao sorafenibe. Entre os endpoints secundários estava a não inferioridade de SG do durvalumabe monodroga vs sorafenibe. Na análise inicial, o STRIDE demonstrou ganho de SG, com hazard ratio (HR) de 0,78. Monoterapia com durvalumabe mostrou-se não inferior ao sorafenibe.

As atualizações de quatro anos do HIMALAYA foram apresentadas na ESMO GI 2023, com dados coletados até 04 de janeiro de 2023. Destes, 7,2% dos pacientes que receberam doublet de ICI ainda estavam em vigência desse esquema, enquanto 6,2% e 2,6% dos randomizados para durvalumabe e sorafenibe estavam recebendo tais medicamentos. A mediana de duração do tratamento com STRIDE e durvalumabe monodroga foi similar, com 5,5 meses e, para o sorafenibe, 4,1 meses.

O HR de SG do STRIDE vs sorafenibe foi de 0,78 (0,67 – 0,92), similar ao descrito inicialmente. Houve ganho de SG da combinação de ICI em detrimento do sorafenibe em todos os grupos. A sobrevida com 36 meses foi de 30,7% para STRIDE e 19,8% para sorafenibe; já as análises de 48 meses mostram sobrevida de 25,5% para o primeiro esquema e 15,1% para o segundo. O durvalumabe manteve-se não inferior ao sorafenibe, com sobrevida de 24,7% em 36 meses e 19,3% com 48 meses. O HR de SG desse fármaco vs sorafenibe foi de 0,86 (0,74 – 1,01).

Após a descontinuidade do estudo, 42,2%, 44% e 45,8% dos pacientes que foram tratados com STRIDE, durvalumabe e sorafenibe receberam ao menos uma linha terapêutica subsequente. A taxa dos pacientes que foram retratados com tremelimumabe foi de 8%. Dos que receberam STRIDE, houve 291 mortes, enquanto 316 óbitos no braço do sorafenibe foram constatados. Um em cada quatro pacientes (25,2%) que recebeu o protocolo STRIDE continuava vivo após 4 anos, comparado a 15,1% dos que receberam sorafenibe.

Apesar das taxas de controle de doença terem sido similares com STRIDE (60,1%) e sorafenibe (60,7%), a SG foi melhor com a dupla de ICI, sendo 60% maior (44,6% vs 27,9%) com 36 meses e 78% maior (36,2% vs 20,3%) com 48 meses. Esses dados talvez sugiram que resposta ao tratamento não é um indicador crítico para sobrevivência a longo prazo para regimes contendo anti CTLA-4. Ademais, uma maior proporção tratados com sorafenibe recebeu linhas subsequentes, o que pode aumentar as taxas de SG dessa população.

Sobreviventes a longo prazo foram caracterizados como os vivos após 36 meses da randomização. Desses, 103 receberam o esquema STRIDE, enquanto 79 durvalumabe e 64, sorafenibe. Dos tratados com STRIDE, 51,5% dos pacientes tiveram resposta objetiva.

Não ocorreram novos eventos adversos após a análise inicial, tendo o regime STRIDE mantido bom perfil de segurança. Foram reportados eventos em 17,5% do que receberam ICI e 9,6% no braço sorafenibe. Ser aberto e excluir pacientes com trombose do ramo principal da veia porta são limitações desse estudo.

Comentário do avaliador científico:

A análise de 4 anos do estudo HIMALAYA consiste no follow up mais longo até o momento registrado para estudos fase III em pacientes com HCC irressecável.

O endpoint primário foi atingido, uma vez que a sobrevida global foi maior com STRIDE quando comparado ao sorafenibe. Vale ressaltar que mesmo que ambos os braços tenham taxas semelhantes de controle de doença, a dupla de ICI obteve maior sobrevida com 3 e 4 anos. Na presente análise, o durvalumabe monodroga manteve-se não inferior ao sorafenibe.

O estudo confirma a segurança do esquema testado, já que não foram reportadas novas toxicidades desde a primeira análise.

Em conclusão, a associação de durvalumabe com tremelimumabe é uma opção terapêutica segura que promove ganho de sobrevida global quando comparado ao sorafenibe, com eventos adversos manejáveis, além de ter gerado dados sem precedentes, com um a cada quatro dos tratados com STRIDE vivos após 4 anos.

O estudo HIMALAYA foi um dos que mudou o cenário para pacientes com hepatocarcinoma irressecável, doença essa com altíssimas taxas de mortalidade e, até pouco tempo atrás, com escassas opções terapêuticas.

Citação: Sangro B, Chan SL, Kelley RK, Lau G, Kudo M, Sukeepaisarnjaroen W, Yarchoan M, De Toni EN, Furuse J, Kang YK, Galle PR, Rimassa L, Heurgué A, Tam VC, Van Dao T, Thungappa SC, Breder V, Ostapenko Y, Reig M, Makowsky M, Paskow MJ, Gupta C, Kurland JF, Negro A, Abou-Alfa GK; HIMALAYA investigators. Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024 May;35(5):448-457. doi: 10.1016/j.annonc.2024.02.005. Epub 2024 Feb 19. PMID: 38382875.

Avaliador científico:

Dra. Beatriz Ferreira do Viso

Residência em Oncologia Clínica pelo IBCC – São Paulo/SP

Oncologista Clínica Assistente no Grupo Oncoclínicas – São Paulo/SP

Título de especialista em Oncologia Clínica pela AMB e SBOC

Cidade de atuação: São Paulo/SP