SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

A imunoterapia representa a melhor opção terapêutica em primeira linha para o Carcinoma de Células Renais (CCR) avançado, com impacto em sobrevida. Pode ser usada de forma combinada com um segundo inibidor de checkpoint imunológico ou associada a inibidores de tirosina-quinase. Contudo, apesar dos avanços no tratamento, biomarcadores específicos para identificação de pacientes com maior probabilidade de resposta ao tratamento ainda não foram completamente elucidados.

Nesta lacuna, diversas são as frentes de pesquisa em andamento: influência do microbioma intestinal e do microambiente tumoral na resposta ao tratamento; análises por sequenciamento de RNA; correlação com expressão de PD-L1 e TMB; impacto das mutações em PBRM1 no benefício clínico da terapia anti-PD1, bem como a associação com a superexpressão da proteína transmembrana KIM-1. A KIM-1 notadamente, ou molécula de lesão renal-1, pode ser detectada no plasma e no soro dos pacientes com CCR e tem se apresentado como um potencial biomarcador circulante emergente para a doença, com aplicabilidade diagnóstica e prognóstica. Estudos anteriores haviam mostrado que altos níveis de KIM-1 estiveram associados à detecção precoce, maior risco de recorrência após nefrectomia e potencial benefício para imunoterapia adjuvante. Já no cenário de doença metastática, a KIM-1 basal mais elevada também foi associada à pior sobrevida global.

Mais recentemente, foi realizada uma análise post-hoc do CheckMate 214 avaliando esta proteína como biomarcador prognóstico e preditivo em pacientes com CCR avançado tratados com imunoterapia. O estudo original, que completou 8 anos de follow-up mediano, demonstrou que a combinação de nivolumabe + ipilimumabe manteve sobrevida global superior e respostas duráveis em comparação com sunitinibe, resultados que continuam a apoiar esta combinação como um padrão de tratamento na primeira linha da doença avançada. Já nesta análise post-hoc, buscou-se avaliar se os níveis de KIM-1 no início do estudo e após 1 ciclo (cerca de 3 semanas) de tratamento com nivolumabe + ipilimumabe ou sunitinibe estiveram associados aos desfechos clínicos. Foram analisadas amostras de 821 pacientes, que ​​representaram 75% da população com intenção de tratar do CheckMate 214. A quantificação foi realizada por meio de um ensaio de eletroquimioluminescência baseado em enzimas e os pesquisadores foram cegados para a identidade das amostras clínicas durante a análise laboratorial. A associação entre os níveis de KIM-1 na linha de base e os resultados clínicos foi avaliada por meio de análises de riscos proporcionais de Kaplan-Meier e Cox.

Níveis altos de KIM-1 na linha de base foram associados à maior carga tumoral, pior sobrevida global e pior sobrevida livre de progressão. Em ambos os braços, os níveis circulantes de KIM-1 foram menores após 3 semanas de tratamento em comparação com a linha de base e estiveram fortemente associados a resposta radiológica no braço nivolumabe + ipilimumabe, mas não no braço sunitinibe. Os pacientes tratados com a combinação de inibidores de checkpoint imunológicos que apresentaram uma redução de 30% no KIM-1 após 3 semanas de tratamento tiveram uma SG mediana 3,2 vezes maior (85,4m x 26,6m) e uma SLP mediana cerca de 17 vezes maior (70,8 m x 4,2 m) em comparação com aqueles que apresentaram aumento de 30% do KIM-1, o que não ocorreu com os pacientes tratados com sunitinibe.

Esta análise post-hoc do CheckMate 214 mostra que a alteração precoce no KIM-1 sérico após o início do tratamento com imunoterapia se correlaciona com a sua eficácia a longo prazo, abrindo caminho para utilização na monitorização de resposta ao tratamento, bem como para identificação precoce de não respondedores. Níveis mais altos do KIM-1 também estiveram associados a piores desfechos clínicos, conferindo a esta molécula potencial utilidade prognóstica.

Comentário do avaliador científico:

Apesar dos enormes avanços no tratamento do câncer renal, ainda existem várias perguntas a serem respondidas relativas a seu manejo. A descoberta de biomarcadores, por exemplo, poderá nos ajudar nas tomadas de decisão e na melhor seleção de pacientes para o tratamento com inibidores de checkpoint imunológicos. Compreender melhor o risco de recidiva, decidir quais pacientes podem se beneficiar de tratamento adjuvante ou até mesmo da nefrectomia e metastasectomia na doença avançada, escolher o melhor esquema de tratamento e a melhor estratégia para o sequenciamento e, sobretudo, saber qual parcela de pacientes não se beneficia do tratamento e pode ser poupada dos eventos adversos relacionados, são alguns destes grandes questionamentos.

Felizmente, aos poucos estamos avançando no assunto e as descobertas em torno do KIM-1 trazidas nesta análise post-hoc do CheckMate 214, assim como aquelas já reveladas para o microbioma intestinal por meio de outros estudos, representam grandes progressos, mas necessitam de confirmação por meio de ensaios clínicos prospectivos, com técnicas de validação padronizada. Espera-se assim que, em um futuro próximo, tenhamos estes dados consolidados e aplicáveis à prática oncológica.

Citação: Wenxin Xu, Sai Vikram Vemula, Robert J. Motzer, et al. Evaluation of circulating kidney injury marker-1 (KIM-1) as a prognostic and predictive biomarker in advanced renal cell carcinoma (aRCC): Post-hoc analysis of CheckMate 214. JCO 43, 437-437(2025). DOI:10.1200/JCO.2025.43.5_suppl.437.

Avaliador científico:

Dr. Igor Alcântara Pereira

Oncologista clínico pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP – Ribeirão Preto/SP

Oncologista clínico no grupo DOM Oncologia – Sete Lagoas/MG

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Doutorando no Programa Pós-Graduação em Oncologia, Células Tronco e Terapia Celular – USP

Instagram: @drigoralcantara

Cidade de atuação: Sete Lagoas/MG