SBOC REVIEW
Avelumabe associado a quimiorradioterapia padrão versus quimiorradioterapia isolada em pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado: estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico, de fase 3
Resumo do artigo:
O carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECP) é uma doença complexa que envolve vários subsítios – laringe, orofaringe, cavidade oral e hipofaringe. Cerca de 60% dos pacientes é diagnosticado com doença localmente avançada. A quimioterapia (QT) concomitante a radioterapia (RT) é o tratamento padrão para casos não cirúrgicos, com uma taxa de sobrevida global em 5 anos em torno de 50%.
O estudo JAVELIN Head and Neck 100 foi um estudo fase III, duplo cego, que incluiu 697 pacientes com carcinoma de cavidade oral, laringe, hipofaringe ou orofaringe localmente avançados e elegíveis à QT concomitante a RT definitivos. Foram randomizados entre cisplatina (100 mg/m2 D1, 22, 43) concomitante a radioterapia (70Gy) associado a avelumabe versus quimioradioterapia associado a placebo. Pacientes foram estratificados pelo estadiamento do tumor (<T4 vs T4), status linfonodal (N0,1, 2a, 2b vs N2c, N3) e status HPV (p16 negativo ou positivo). Foi composto de 3 fases de tratamento: 1) fase inicial, uma semana antes de iniciar a quimioradioterapia pacientes recebiam avelumabe ou placebo; 2) fase de quimioterapia concomitante a radioterapia associada a avelumabe nos dias 8, 25 e 39; 3) fase de manutenção, onde pacientes recebiam avelumabe ou placebo a cada 15 dias por 12 meses.
O estudo foi desenhado para testar a superioridade do grupo avelumabe em sobrevida livre de progressão (SLP) versus grupo do placebo, sendo SLP seu desfecho primário e sobrevida global seu desfecho secundário. O estudo foi interrompido precocemente após análise pré-planejada demostrar que o estudo cruzou o limite de futilidade.
O seguimento mediano para SLP foi de 14,6 meses no grupo que recebeu avelumabe e 14,8 meses no grupo placebo. A SLP mediana não foi atingida em nenhum dos dois grupos avelumabe (118 eventos; IC 95% 16,9 meses - não atingido) e placebo (106 eventos; 23,0 meses - não atingido), sendo o HR 1,21 (IC 95% 0,93-1,57) favorecendo o grupo placebo (p=0,92 unicaudado).
O seguimento mediano para sobrevida global foi 16,7 meses para o grupo avelumabe e 16,8 meses para o grupo placebo. Como o estudo não atingiu seu endpoint primário de SLP, a sobrevida global não pôde ser testada formalmente de acordo com o desenho do estudo. A sobrevida global mediana não foi alcançada em nenhum dos grupos.
A taxa de resposta objetiva foi similar nos dois grupos: 74% no grupo avelumabe versus 75% no grupo placebo (OR 0,66-1,35, p=0,62).
Eventos adversos de qualquer grau ocorreram em 345 (99%) de 348 pacientes que receberam avelumabe mais quimiorradioterapia e em 342 (99%) de 344 pacientes que receberam placebo mais quimiorradioterapia. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em 124 (36%) pacientes no grupo de avelumabe e em 109 (32%) pacientes no grupo placebo. A maioria foi relacionada a lesão renal aguda (3% pacientes no grupo avelumabe vs 3% pacientes no grupo placebo), disfagia (3% vs 3%), vômitos (3% vs 3%), neutropenia febril (3% vs 1%) e anemia (2% vs 3%).
Concluindo, apesar de seguro e factível, a associação de avelumabe a QT concomitante à RT seguido de avelumabe de manutenção no tratamento definitivo do carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço, não mostrou benefício, sendo o endpoint primário do estudo (SLP) não atingido.
Lee NY, Ferris RL, Psyrri A, et al. Lancet Oncol. Avelumab plus standard-of-care chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. 2021;22(4):450-462. doi:10.1016/S1470-2045(20)30737-3.
Avelumabe associado a quimiorradioterapia padrão versus quimiorradioterapia isolada em pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado: um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico, de fase 3.
Comentário da avaliadora científica:
A imunoterapia é eficaz no CECP recidivado ou metastático na 1a linha (pembrolizumabe) associado ou não a QT ou 2a linha (nivolumabe). Trazer essa modalidade para doença localmente avançada (70-80% dos casos no Brasil) é um movimento natural e com grandes expectativas pela baixa sobrevida em 5 anos.
Há racional de seu uso: CECP são imunogênicos e a QT e RT podem modular o microambiente tumoral, induzindo células imunogênicas e inflamatórias e maior expressão de PD-L1. Então o resultado negativo foi visto com incredulidade e frustação.
Para justificar, os autores discutem as mudanças no microambiente tumoral causadas pela RT, como irradiação de cadeias de linfonodos cervicais e fracionamento da dose afetando o equilíbrio entre efeitos imuno-estimulantes e supressivos através da depleção de células T de memória.
Recentemente, outro estudo foi negativo na doença localmente avançada: GORTEC 2015-01 – PembroRad não mostrou superioridade do pembrolizumabe versus cetuximabe concomitante a RT em pacientes inelegíveis à cisplatina.
Uma outra pergunta que se levanta é se a eficácia dos anti-PD-L1 é semelhante aos anti-PD-1 no CECP, sendo o estudo EAGLE com durvalumabe negativo na doença metastática.
Novos estudos no cenário localizado são aguardados. É premente que tenhamos novas estratégias para pacientes com CECP, visando melhora da sobrevida e toxicidade dos tratamentos.
Avaliadora científica:
Dra. Aline Lauda Freitas Chaves
Oncologista clínica pela Santa Casa de Misericórdia de BH
Diretora do Grupo DOM Oncologia
Presidente do GBCP – Grupo Brasileiro de Câncer de Cabeça e Pescoço
Chair do LACOG – Latin American Cooperative Oncology Group – Head and Neck
