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SBOC REVIEW

Avelumabe de manutenção nos pacientes com carcinoma urotelial metastático: análise dos biomarcadores do JAVELIN Bladder 100 trial

Resumo do artigo:

O JAVELIN Bladder 100 (JB100) é um estudo de fase 3, prospectivo e randomizado, que investigou o papel do avelumabe (anti-PD-L1) como tratamento de manutenção após 1ª linha com quimioterapia baseada em platina (cisplatina ou carboplatina) em associação a gemcitabina nos pacientes com carcinoma urotelial avançado. Os pacientes receberam de 4-6 ciclos de quimioterapia e não poderiam ter apresentado progressão de doença (PD) como melhor resposta. O JB100 recrutou 700 pacientes, tendo demonstrado que a manutenção com avelumabe foi associada ao aumento de sobrevida global em comparação ao cuidado usual [HR = 0,69 (IC 95% 0,56 - 0,86), p = 0,001). Os resultados deste estudo foram publicados na NEJM (Powles NEJM 2021) e alçaram avelumabe como tratamento padrão nesta indicação.

O estudo atual é uma análise de diversos biomarcadores que foram interrogados no JB100. Amostras de tecido pré-tratamento foram coletadas e várias análises foram realizadas incluindo imuno-histoquímica das células tumorais/infiltrado tumoral, sequenciamento total do exoma e sequenciamento total do transcriptoma. Diversos biomarcadores já estabelecidos (ex: expressão de PD-L1 no tumor/infiltrado) e menos estabelecidos (ex: expressão de receptores Fcγ nas células do infiltrado tumoral) foram avaliados.

A publicação original do JB100 já demonstrava que a alta expressão de PD-L1 (≥ 25%, anticorpo SP263 – Ventana) tanto no tumor quanto no infiltrado tumoral, foi associado à melhores desfechos de sobrevida global [HR = 0,56, p < 0,001). O estudo atual expande a avaliação, demonstrando que isoladamente, alta expressão de PD-L1 tanto em células tumorais quanto em infiltrado tumoral foram associados à melhores desfechos com avelumabe, entretanto, apenas a expressão de PD-L1 em células tumorais parece ter papel preditivo. A carga mutacional tumoral (TMB) também foi avaliada, e demonstrou que pacientes com TMB acima da mediana (7,66 mut/Mb) cursaram com resultados melhores de sobrevida global quando tratados com avelumabe [HR = 0,48, p < 0,01] o que não foi observado nos pacientes que foram randomizados para suporte clínico usual [HR = 0,88, p = 0,40]. Em relação ao perfil gênico, algumas assinaturas APOBEC foram associadas à melhores desfechos com uso do avelumabe. Outras assinaturas gênicas, bem como a presença de mutações em algumas vias específicas foram também avaliadas, com resultados discrepantes. Por exemplo, presença de mutação no gene FGFR3 (19% dos pacientes sequenciados) foi associado à piores desfechos nos que receberam avelumabe, enquanto alterações em genes das vias de reparo de DNA não demonstraram associação com sobrevida.

Foi avaliado ainda expressão gênica, tendo sido interrogado assinaturas associadas com resposta favorável à imunoterapia em outros estudos, assim como foi desenvolvida uma assinatura de expressão gênica associada à resposta partindo do JB100. Em geral, tais assinaturas foram capazes de predizer grupos onde o benefício de avelumabe foi maior. Por último, foi avaliado a expressão de receptores Fcγ (FcγR) nas células do infiltrado tumoral, os quais se associam à imunidade inata, um dos potenciais mecanismos de ação do avelumabe: capacidade de induzir citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos. A presença de 2 ou mais FcγR de alta afinidade foi associada a melhor sobrevida no grupo que recebeu avelumabe.

Por fim, modelos estatísticos integrando os componentes acima foram desenvolvidos, os quais foram melhores em identificar pacientes mais propensos a beneficiar-se de avelumabe em comparação com os biomarcadores de maneira isolada.

 

Powles, T., Sridhar, S.S., Loriot, Y. et al. Avelumab maintenance in advanced urothelial carcinoma: biomarker analysis of the phase 3 JAVELIN Bladder 100 trial. Nat Med 27, 2200–2211 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01579-0.
Avelumabe de manutenção nos pacientes com carcinoma urotelial metastático: análise dos biomarcadores do JAVELIN Bladder 100 trial.

 

Comentário do avaliador científico:

Trata-se de um estudo onde diversos biomarcadores potencialmente associados à resposta ao avelumabe/imunoterapia em geral foram interrogados em uma coorte de 700 pacientes com carcinoma urotelial metastático. Um dos méritos do estudo foi tentar distinguir os biomarcadores preditivos de resposta/benefício dos prognósticos, aproveitando-se da presença de um grupo controle. Apesar de nenhum achado “inédito”, os resultados encontrados reforçam a complexidade em identificar preditores de resposta à imunoterapia. Diversos biomarcadores – nesse estudo: expressão PD-L1, TMB alto, assinaturas APOBEC, assinaturas gênicas, expressão de genes associados à inflamação, mais de 2 receptores FcγR de alta afinidade, foram associados à melhores desfechos em pacientes que receberam avelumabe, entretanto, nenhum deles foi capaz de diferenciar com boa acurácia isoladamente respondedores de não-respondedores, sendo, portanto, incapazes de informar a prática clínica. Ao integrar os biomarcadores em modelos estatísticos, a acurácia em identificar respondedores aumenta, reforçando a ideia de uma resposta complexa e multifatorial. Alia-se a isto, fatores relacionados ao paciente e ambiente – ex: estado inflamatório, comorbidades, dieta etc., que também são sabidamente relevantes na determinação de resposta à imunoterapia.

Provavelmente não haverá marcador único de resposta à imunoterapia. Esforços da comunidade científica na direção de data-sharing são fundamentais para o desenvolvimento de modelos representativos de uma população global, e facilitando a priorização de tratamentos para pacientes com maior chance de beneficiar-se tendo em vista custo e toxicidades.

 

Avaliador científico:

Dr. Daniel Vilarim Araújo
Oncologista pelo AC Camargo Cancer Center
Chefe do serviço de oncologia clínica do Hospital de Base (São José do Rio Preto – SP)
Jovem líder da Academia Nacional de Medicina