SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Neste estudo de fase II, a eficácia e segurança do agente oral belzutifan foram avaliadas em 61 pacientes com diagnóstico de doença de von Hippel-Lindau (VHL). A doença foi confirmada através da presença de mutação germinativa no gene VHL e a presença de pelo menos uma lesão mensurável de carcinoma de células renais. Pacientes com tumores maiores que 3 cm que necessitassem de intervenção cirúrgica ou doença metastática não eram elegíveis ao estudo.

Os pacientes receberam 120 mg de belzutifan via oral uma vez ao dia. O desfecho primário do estudo foi taxa de resposta objetiva nos pacientes com carcinoma de células renais associado à doença de VHL. Os desfechos secundários foram duração de resposta, tempo até resposta, sobrevida livre de progressão (SLP), eficácia em outras neoplasias associadas à doença VHL (como hemangioblastoma de retina e SNC e tumores pancreáticos) e segurança do belzutifan. O tamanho da amostra foi calculado considerando um poder 80% para detectar uma diferença significativa (alfa de 0,05 unicaudado) entre uma resposta objetiva de 30% e a hipótese nula de resposta objetiva de 15%.

Foram incluídos 61 pacientes, com idade mediana de 41 anos, 80% dos pacientes com boa performance (ECOG 0) e 97% dos pacientes já haviam realizado pelo menos um procedimento direcionado para o tumor (nefrectomia parcial, craniotomia ou crioablação). Todos os pacientes apresentavam carcinoma de células renais localizado e lesões pancreáticas (36% destas eram tumor neuroendócrino de pâncreas), 50 pacientes (82%) tinham hemagioblastoma de sistema nervoso central (SNC) e 12 pacientes (20%) hemangioblastoma de retina.

Após seguimento mediado de 21,8 meses, 54 pacientes (89%) continuavam recebendo o tratamento até a data de corte dos dados. A taxa de resposta objetiva no carcinoma de células renais foi de 49% e outros 49% tiveram doença estável como melhor resposta. Progressão de doença foi observada em 2 pacientes (3%) e 56 pacientes (92%) apresentaram redução na soma dos diâmetros das lesões alvo. Em 24 meses, a SLP era de 96%. O tempo mediano de resposta foi de 8,2 meses e a mediana de duração de resposta não foi atingida.

Todos os 61 pacientes do estudo apresentavam lesões pancreáticas. Destes, 47 pacientes (77%) apresentaram resposta, sendo 6 pacientes (10%) resposta completa. Dentre os 22 pacientes com tumores neuroendócrinos, 20 pacientes (91%) tiveram resposta confirmada, sendo 3 pacientes (14%) resposta completa. Entre os pacientes com hemangioblastoma de SNC (n=50), 15 (30%) responderam, 3 (6%) com resposta completa.

Todos os pacientes apresentaram pelo menos um evento adverso. Os mais comuns foram anemia (90% qualquer grau, 8% grau 3), fadiga, cefaleia e vertigem. O tratamento foi interrompido em 26 pacientes (43%) e a dose foi reduzida em 9 pacientes (15%) por causa dos eventos adversos. Em geral os eventos foram graus 1 ou 2. Graus 3 a 5 foram reportados em 20 pacientes (33%). Eventos grau 3 foram considerados relacionados ao tratamento em 9 pacientes (15%). Apenas 1 paciente (2%) teve evento grau 4 (descolamento de retina) e foi considerado não ter sido relacionado ao tratamento. Não houve morte relacionada ao tratamento.

 

Eric Jonasch et al. Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. New Engl J Med. 2021; 385:2036-46. doi: 10.1056/NEJMoa2103425.
Belzutifan em carcinoma de células renais nas doença de von Hippel-Lindau.

 

Comentário da avaliadora científica:

A doença de VHL é uma patologia hereditária autossômica dominante rara causada por uma mutação germinativa no gene VHL. O carcinoma de células renais pode surgir em até 70% dos portadores desta doença. A inativação da proteína VHL resulta na ativação constitutiva do fator induzível por hipoxia subunidade 2 alfa (HIF-2α), aumentando a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e impulsionando o crescimento tumoral. O belzutifan é um inibidor oral do HIF-2α de segunda geração e os primeiros dados promissores com essa droga vieram de um estudo fase 1/2 com carcinoma de células claras avançado refratário demonstrando TRO de 25%.

Com os dados deste estudo de fase 2 confirmando a eficácia e tolerabilidade, o belzutifan foi aprovado pela agência regulatória americana (FDA) para o tratamento de pacientes portadores de neoplasias localizadas associadas com a doença VHL, como o carcinoma de células renais, hemangioblastomas de SNC e tumores neuroendócrinos pancreáticos. É a primeira terapia sistêmica aprovada para esta população rara de pacientes, até então tratada apenas com procedimentos cirúrgicos/ablativos. Vários estudos estão em andamento avaliando esta droga no cenário de doença metastática, em combinação com imunoterapia e inibidores de tirosina quinase. A depender dos resultados destes estudos, o belzutifan pode ser incorporado também para pacientes com carcinoma de células renais metastático, não necessariamente relacionado à doença de VHL.

 

Avaliadora científica:

Dra. Aline Hada
Oncologista clínica pelo Hospital Israelita Albert Einstein
Diretora Clínica do Instituto de Câncer de Manaus e Oncologista Clínica na Oncologia Sensumed em Manaus
Pesquisadora do Instituto Sensumed de Ensino e Pesquisa Rua França (ISENP)