SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo LITESAPARK–003 avaliou o uso do belzutifano associado ao cabozantinibe para pacientes com câncer de rim do tipo células claras localmente avançado ou metastático. O estudo demonstrou que a associação dos tratamentos resultou em taxa de resposta objetiva promissora e toxicidade manejável.

Trata-se de estudo fase 2, aberto, de braço único, com duas coortes de pacientes. A coorte 1 avaliou pacientes virgens de tratamento sistêmico, enquanto a coorte 2 incluiu apenas pacientes tratados previamente com imunoterapia. Os pacientes alocados no estudo receberam tratamento com belzutifano na dose de 120 mg e cabozantinibe 60 mg ao dia até toxicidade limitante ou progressão de doença. Esta publicação traz análise da coorte 1 do estudo.

O desfecho primário do estudo é a proporção de pacientes com resposta objetiva, resposta completa ou parcial. Os desfechos secundários incluem: tempo para resposta, duração da resposta, sobrevida livre de progressão e segurança.

Foram alocados 50 pacientes para a coorte 1 do estudo, dos quais 56% foram classificados como escore de risco IMDC favorável, 40% intermediário e 4% desfavorável.

Com mediana de acompanhamento de 24,3 meses, a taxa de resposta objetiva encontra-se em 70% (IC 95% 55–82), sendo destes 62% de reposta parcial e 8% de resposta completa.  O tempo mediano para resposta foi de 1,9 meses e a duração de resposta de 28,6 meses (IC 95% 11,2 – não alcançado). A sobrevida livre de progressão mediana (SLPm) foi de 30,3 meses (IC 95% 16,6 – não atingida) e a sobrevida global mediana ainda não foi atingida.

A avaliação dos dados de segurança também é encorajadora.

Ocorreu um óbito devido aos eventos adversos de falência hepática e peritonite bacteriana, que não foi atribuído ao tratamento. Eventos adversos de grau 3 a 5 ocorreram em 60% dos pacientes, sendo os mais comuns: hipertensão (12%), anemia (10%), fadiga (8%), hipóxia (6%) e eritrodisestesia palmo-plantar (6%). Eventos adversos que levaram a redução de dose de belzutifano ocorreram em 28% dos pacientes e a interrupção de dose em 48%. Hipóxia foi o mais frequente.

Houve redução de dose de cabozantinibe em 74% dos pacientes devido a algum evento adverso, sendo o mais frequente a fadiga. As taxas de descontinuidade de tratamento foram de 10% e 12% para belzutifano e cabozantinibe, respectivamente.

Anemia e hipóxia foram os eventos adversos mais frequentes associados ao belzutifano e foram manejáveis com redução de dose, interrupções de tratamento e hemotransfusão.

O acúmulo de HIF2α induz vários genes, incluindo o VEGF, a promover angiogênese, crescimento tumoral, escape imune e proliferação celular em carcinoma renal de células claras. O sinergismo entre belzutifano (inibidor de HIF2α) e cabozantinibe (inibidor de tirosina quinase VEGFR) foi avaliado no estudo.

Além de demonstrar potencial terapêutico com taxa de resposta objetiva promissora, trata-se do primeiro estudo a demonstrar toxicidade manejável para este tratamento em 1ª linha de câncer de rim.

O estudo apresenta algumas limitações como a ausência de braço comparador, proporção elevada de pacientes com IMDC favorável, ausência de cegamento e amostra relativamente pequena.

Comentários do avaliador científico:

O estudo LITESPARK 003 encontra-se em andamento e avalia a eficácia e segurança do sinergismo de belzutifano e cabozantinibe para o câncer de rim avançado.

A publicação da taxa de resposta objetiva de 70% é animadora. Tal valor é ligeiramente superior a maior parte dos estudos de 1ª linha para câncer de rim, e somado a SLPm de 30,3 m e SG ainda não atingida do estudo reafirma o potencial terapêutico da combinação. No entanto, é importante notar que os pacientes incluídos no estudo possuem perfil de doença menos agressivo pois apenas 4% apresentam escore de risco IMDC desfavorável.

A associação de inibidor de HIF 2α e antiangiogênico também demonstrou, no estudo, resultados promissores para pacientes em linhas posteriores de tratamento.

As toxicidades do tratamento foram manejáveis e similares às inerentes aos medicamentos, individualmente. Tais resultados fomentam investigação da terapia em estudos com braço controle e apresenta potencial de mudança de prática clínica.

Citação: Choueiri TK, Merchan JR, Figlin R, et al. Belzutifan plus cabozantinib as first-line treatment for patients with advanced clear-cell renal cell carcinoma (LITESPARK-003): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025 Jan;26(1):64-73. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00649.

Avaliador científico:

Dr. Ruan Veloso e Silva

Oncologista Clínico pelo Instituto Mário Penna (Hospital Luxemburgo) – Belo Horizonte/MG

Fellow de tumores geniturinários pela Oncoclínicas – Belo Horizonte/MG

Instagram: @ruanvelosoe

Cidade de atuação: Belo Horizonte/MG.