SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O manejo do câncer renal de células claras evoluiu com a incorporação de inibidores PD-1/PD-L1 em 1ª linha, associados ou não a anti-angiogênicos. Entretanto, ainda não há consenso quanto às linhas subsequentes. Fatores indutores de hipóxia, como o HIF-2a, possuem papel central na sinalização angiogênica, crescimento tumoral e escape imune. O acúmulo de HIF-2a aumenta a expressão de VEGF, acentuando a angiogênese e o risco de metástases.

Cabozantinibe é um inibidor de tirosina quinase que se destaca por inibir múltiplos receptores na via da angiogênese, dentre eles VEGFR, c-MET e AXL. Belzutifano é o primeiro inibidor de HIF-2a, e teve sua atividade demonstrada em estudo de fase 1 em linhas tardias com taxa de resposta de 25%. O racional para a combinação anti-HIF-2a/anti-VEGFR se baseia na hipótese de que o bloqueio em pontos distintos na cascata de sinalização – tanto no nível de transcrição com a inibição direta de HIF-2a quanto ao nível do receptor de VEGF – induziria a maior benefício clínico por maior inibição da angiogênese do que cada agente isolado.

Assim, foi concebido o presente estudo de fase 2, braço único, com objetivo de avaliar a eficácia e segurança de belzutifano com cabozantinibe em pacientes com câncer renal de células claras avançado. A coorte 2 reportada neste artigo é composta por 52 pacientes previamente tratados com imunoterapia (anti-PD-1/PD-L1), selecionados para receber 120 mg de belzutifano e 60 mg de cabozantinibe, ambos por via oral, uma vez ao dia até progressão ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta objetiva. Nesta coorte, a mediana de idade foi de 63 anos, com alta proporção de pacientes brancos (92%), masculinos (73%), com ECOG 1 (56%), de risco IMDC intermediário (71%), submetidos previamente a imunoterapia isolada em 56% e a terapia-alvo associada ou não à imunoterapia em 46% dos casos.

Com mediana de seguimento de 24,6 meses e duração mediana de tratamento de 10,9 meses para belzutifano e 10,6 meses para cabozantinibe, 30,8% dos pacientes apresentaram resposta objetiva confirmada, sendo 1 resposta completa e 15 respostas parciais. Outros 32 pacientes demonstraram doença estável como melhor resposta, perfazendo então uma taxa de benefício cínico de 92,3% (48/52; IC 95% 81,5–97,9%). A mediana de tempo para resposta foi de 3,2 meses (intervalo interquartil 1,9-7,3). Por critérios RECIST 1.1, 87% dos pacientes tiveram redução na soma do diâmetro das lesões-alvo. A mediana de duração de resposta foi de 18,6 meses (IC 95% 8,3–22,8), de sobrevida livre de progressão 13,8 meses (IC 95% 9,2–19,4) e de sobrevida global de 24,1 meses (IC 95% 20,0–37,4). Eventos adversos de todas as causas ocorreram em 73% dos pacientes, e atribuíveis ao tratamento grau 3 (63%), grau 4 (zero) e grau 5 (2%; um caso de insuficiência respiratória). Os eventos grau 3 mais frequentes foram anemia (15%), fadiga (12%) e hipertensão (27%). Eventos graves relacionados ao tratamento ocorreram em 29% dos pacientes.

Análises exploratórias demonstraram a mesma magnitude de benefício nos diversos subgrupos, incluindo naqueles já expostos a agentes anti-VEGF. Em suma, conclui-se que belzutifano com cabozantinibe demonstra promissora atividade antitumoral em câncer renal de células claras avançado após imunoterapia. Os achados fornecem racional para a condução de novos estudos randomizados avaliando belzutifano em combinação a inibidores da angiogênese.

Comentário do avaliador científico:
As opções terapêuticas após imunoterapia para câncer renal de células claras são escassas e as recomendações de 2ª linha (nivolumabe, axitinibe, cabozantinibe ou lenvatinibe/everolimo) foram aprovadas antes de a imunoterapia se tornar padrão em 1ª linha.

Este é o primeiro estudo a mostrar que a combinação de inibidor de HIF-2a com anti-angiogênico é tolerável e pode ser mais eficaz do que cada um dos respectivos agentes em monoterapia. Dois desfechos avaliados – o curto tempo para resposta e o alto índice de diminuição das lesões-alvo reforçam o papel da otimização do bloqueio angiogênico para um controle mais satisfatório de doença. Outro aspecto de destaque é a elevada proporção de pacientes ECOG 1 (56%), que pode refletir mais fielmente prováveis resultados de mundo real. Algumas limitações, como amostra pequena e ausência de grupo comparativo, clamam por cautelosa interpretação dos dados.

Futuramente, um estudo de fase 3 randomizado em andamento comparando belzutifano e lenvatinibe versus cabozantinibe para este mesmo perfil de pacientes podem fornecer mais evidências para os inibidores de HIF-2a em combinação com terapia-alvo. A identificação de biomarcadores preditivos também é uma área de demanda de interesse.

Citação: Choueiri TK, McDermott DF, Merchan J, Bauer TM, Figlin R, Heath EI, Michaelson MD, Arrowsmith E, D’Souza A, Zhao S, Roy A, Perini R, Vickery D, Tykodi SS. Belzutifan plus cabozantinib for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma previously treated with immunotherapy: an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Mar 31:S1470-2045(23)00097-9. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00097-9. Epub ahead of print. PMID: 37011650.

Avaliador científico:
Dr. Rubens Copia Sperandio
Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Hospital Israelita Albert Einstein
Atual Clinical Research Fellow com enfoque em tumores geniturinários no Odette Cancer Centre/Sunnybrook Health Sciences Centre – Toronto, Canadá