SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Neste estudo fase III, 378 pacientes portadores de melanoma uveal metastático que apresentassem HLA-A*02:01 positivo foram randomizados para receber tebentafuspe ou terapia à escolha do investigador. Dentre as opções de tratamento no grupo controle estavam pembrolizumabe, ipilimumabe e dacarbazina. Pacientes que haviam recebido tratamentos prévios foram excluídos, assim como aqueles que possuíam metástases sintomáticas em sistema nervoso central, que estivessem em uso de corticoterapia ou qualquer outra terapia imunossupressora.

O desfecho primário foi sobrevida global (SG) e os pacientes foram estratificados conforme os níveis de lactato desidrogenase (DHL). Dentre os desfechos secundários analisados, estavam taxa de resposta objetiva e sobrevida livre de progressão (SLP).

Os pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber aplicações intravenosas semanais de tebentafuspe nas doses iniciais de 20µg, 30µg e, posteriormente 68µg. Pembrolizumabe, ipilimumabe e dacarbazina foram administrados por via intravenosa nas doses de 200 mg, 3 mg/kg e 1000 mg/m² a cada três semanas. O tamanho da amostra foi calculado considerando um poder 89% para demonstrar benefício de SG na população de intenção de tratamento, com razão de risco de 0,645 para morte. Os dados reportados têm origem na análise pré-planejada com valor de p = 0,005.

Foram incluídos 378 pacientes com características balanceadas entre os dois grupos: 36% dos pacientes tinham DHL acima do valor da normalidade, 55% tinham a maior lesão metastática medindo até 3cm, menos de 10% tinham lesões metastáticas com mais de 8cm. 50% tinham o fígado como sítio de metástase único, 43% metástase hepática e extra-hepática e cerca de 5% apenas metástase extra-hepática. No grupo controle, 82% dos pacientes receberam pembrolizumabe, 13% receberam ipilimumabe e 7% receberam dacarcabazina.

Em análise por intenção de tratamento, a SG mediana na primeira análise interina por avaliação local foi de 21,7 versus 16 meses, favorecendo tebentafuspe, com razão de risco de 0,51 (IC 95% 0,37 – 0,71; p < 0e001). A SLP também foi maior no grupo tebentafuspe em relação ao controle, com 31% versus 19% em 6 meses (RR 0,73; IC 95%: 0,58 – 0,94; p=0,01). Taxa de resposta objetiva foi observada em 9% dos pacientes no grupo tebentafuspe versus 5% do grupo controle. A duração mediana da resposta foi similar nos dois grupos (9,9 vs 9,7 meses). O percentual de pacientes que apresentou controle de doença (resposta completa, parcial ou doença estável por ≥ 12 meses) foi maior no grupo tebentafuspe (46% vs 27%).

Os eventos adversos de graus maior ou igual a 3 mais comuns foram rash cutâneo (36% vs 13%), pirexia (4 % vs zero), prurido (4% vs zero), hipertensão (4% vs 1%), e elevação de transaminase (4% vs zero) e de lipase (4% vs 5%). Eventos sérios relacionados ao tratamento ocorreram em 44% do grupo de tebentafuspe versus 17% no placebo, mas com tendência a reduzir sua incidência após 3 ou 4 semanas iniciais. No entanto, a presença de reação cutânea nas primeiras semanas de tratamento não se mostrou ser preditora independente de resposta ao tebentafuspe. A interrupção do tratamento em decorrência dos eventos adversos do tebentafuspe ocorreu em 2% dos casos e nenhuma morte relacionada à medicação foi reportada.

Frente a esses dados, os autores concluem que o estudo com tebentafuspe atingiu seu desfecho primário, demonstrando SG significativamente maior que o grupo de tratamento à escolha do investigador, com pembrolizumbe, ipilimumabe ou dacarbazina.

Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med 2021;385:1196-206. DOI: 10.1056/NEJMoa2103485.
Benefício em Sobrevida Global com Tebentafusp no Melanoma Uveal Metastático.

Comentário da avaliadora científica:

O tebentafuspe é um receptor solúvel dos linfócitos T que possui forte afinidade ao HLA-A*02:01 que, atrelado à glicoproteína 100 (gp100) é altamente expresso nas células do melanoma e infrequente em melanócitos normais. Ao se ligar ao complexo HLA-gp100, o tebentafuspe sinaliza e ativa as células T contra as células do melanoma. Seu mecanismo de ação baseado na mobilização monoclonal de linfócitos T se assemelha a outras imunoterapias já conhecidas, mas provavelmente é da sua afinidade ao complexo HLA-gp100, de alta especificidade, que decorre sua eficácia.

O melanoma uveal é frequentemente diagnosticado na fase de doença metastática e não há consenso da melhor estratégia terapêutica. Quando metastático, os pacientes costumam apresentar sobrevida reduzida, menor que um ano. Este é o primeiro estudo de fase III, que através de metodologia elegante, demonstra benefício em sobrevida global no melanoma uveal metastático, uma doença rara, porém potencialmente letal. Nesse contexto, o tebentafuspe poderá possuir papel determinante entre as primeiras linhas de tratamento e parece ser uma opção promissora. Aguardamos a validação externa dos resultados do estudo em questão.

Avaliadora científica:

Dra. Bruna Bighetti
Oncologista clínica pela Universidade Federal de São Paulo
Preceptora afiliada da residência de Oncologia Clínica da Universidade Federal de São Paulo
Oncologista clínica do Grupo Américas Oncologia São Paulo