SBOC REVIEW

Resumo do Artigo:

A imunoterapia neoadjuvante, combinada com quimioterapia, transformou o cenário do câncer de mama triplo-negativo em estágio inicial (CMTN). Apesar dos ensaios clínicos randomizados demonstrarem benefícios dos inibidores de checkpoints imunológicos, persistem incertezas sobre os resultados a longo prazo, especialmente a sobrevida global (SG), pois os dados atuais são imaturos em muitos estudos, insuficientes para conclusões individuais. Para abordar isso, realizamos uma meta-análise, agrupando dados de nível de ensaio e de pacientes individuais extraídos diretamente de gráficos Kaplan-Meier publicados (DPIe) para avaliar o impacto da imunoterapia neoadjuvante na sobrevida livre de eventos (SLE) e SG em pacientes com CMTN.

Nossa revisão sistemática, abrangendo PubMed, Embase, bases de dados Cochrane e reuniões importantes de oncologia até 29 de maio de 2023, identificou quatro ensaios clínicos randomizados relevantes: KEYNOTE-522, Impassion031, I-SPY2 e GeparNuevo. Destes, 1789 pacientes contribuíram para a meta-análise de DPIe extraídos para SLE e 1681 pacientes para OS.

Os resultados revelaram que o grupo de imunoterapia neoadjuvante teve riscos significativamente menores de recorrência ou morte (HR 0,619, IC 95% 0,50-0,76, p<0,001) e riscos menores de morte (HR 0,617, IC 95% 0,46-0,82, p < 0,001) em comparação com o grupo controle. Como a comparação de SG violou a Assunção de Risco Proporcional, também realizamos uma análise do Tempo Médio de Sobrevida Restrito, mostrando uma diferença significativa. No marco de quatro anos, os ganhos absolutos estimados foram de 11% na SLE (84% versus 73%) e 7% na SG (90% versus 83%). O número necessário para tratar para um evento de SLE e SG em quatro anos foi 9 e 14, respectivamente. A meta-análise de nível de ensaio confirmou esses achados.

Uma vez que o ensaio KEYNOTE-522 contribuiu com a maior parte dos dados (62,1% do total de pacientes), realizou-se uma análise exploratória de SLE sem esse ensaio. Nessa análise, a razão de risco para SLE foi 0,62 (0,43-0,88, p=0,10), ainda significativa, mesmo excluindo o KEYNOTE-522. Outra análise exploratória, estratificando SLE pela resposta patológica completa (RPC), mostrou uma SLE significativamente maior em pacientes que alcançaram RPC (HR 0,14, p<0,001), em consonância com a literatura atual. Além disso, observou-se uma tendência a melhores desfechos com a imunoterapia tanto em pacientes que apresentaram quanto nos que não apresentaram resposta. Por fim, uma análise em nível de ensaios, incluindo as análises de subgrupos dos estudos KEYNOTE-522, GeparNuevo e IMpassion031, mostrou que pacientes com tumores cT1-2 com ou sem envolvimento linfonodal (isto é, cN0 ou cN positivo) tiveram um benefício estatisticamente significativo. Em contrapartida, o subgrupo cT3-4 apresentou um ganho numérico, mas não significativo, o que pode ser explicado pelo menor número de pacientes nesse grupo. Assim, o estudo aponta para um benefício da adição da imunoterapia à quimioterapia no cenário neoadjuvante, seja em sobrevida livre de eventos – esta, independente do efeito do KEYNOTE-522, estudo com maior volume de pacientes -, seja em sobrevida global. Dessa forma, reforça-se que quimio-imunoterapia neoadjuvante é o novo padrão de tratamento para o câncer de mama triplo-negativo estádio II-III.

Comentário do avaliador científico:

Esta meta-análise, incorporando nível de ensaio e uma técnica de extração de dados de pacientes individuais, teve como objetivo abordar os desfechos de longo prazo, como SG e SLE. A SG foi desfecho secundário nos estudos incluídos, os quais, em sua maioria, ainda não estão maduros o suficiente para avaliação deste desfecho de forma isolada.

Os resultados destacam os benefícios a longo prazo da imunoterapia neoadjuvante em ambos os desfechos, mostrando inclusive um ganho em SG de 07% em quatro anos.

Apesar de ser uma análise robusta, devem-se reconhecer suas limitações. Os estudos apresentam desenhos heterogêneos, variando nos critérios de inclusão, nos mecanismos de ação das drogas testadas (isto é, anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1) e nos protocolos de tratamento (como esquemas de quimioterapia, e inclusão ou não de imunoterapia adjuvante).

Assim, os dados apoiam a combinação de imunoterapia e quimioterapia neoadjuvantes no tratamento do CMTN. Contudo, permanecem incertezas quanto ao esquema ideal de quimioterapia e ao papel da imunoterapia adjuvante após terapia neoadjuvante.

Citação: Cunha MT, Gouveia MC, Neto FL, Testa L, Hoff PM, de Azambuja E, Bonadio RC. Long-term outcomes of neoadjuvant immunotherapy plus chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer: an extracted individual patient data and trial-level meta-analysis. Br J Cancer. 2023 Nov 27. doi: 10.1038/s41416-023-02501-w.

Avaliador científico:

Dr. Mateus Trinconi Cunha

Médico Oncologista formado pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – Universidade de São Paulo – São Paulo, SP

Atual Clinical Fellow – Sunnybrook Health Sciences Centre – University of Toronto – Toronto, ON, Canadá