SBOC REVIEW
Bloqueio de PD-1 com pembrolizumabe em sarcoma de Kaposi clássico ou endêmico: um estudo de fase II, multicêntrico e de braço único
Resumo do artigo:
Sarcoma da Kaposi é uma proliferação endotelial maligna relacionada à infecção por herpes vírus 8 (HHV8), podendo ser classificada em subtipos epidêmico, iatrogênico, clássico e endêmico. No contexto de doença visceral ou acometimento cutâneo extenso, o tratamento sistêmico é baseado em quimioterapia citotóxica, sendo a remissão completa infrequente.
Pequenas análises retrospectivas e dois estudos de fase I evidenciaram promissora atividade de inibidores de PD-1 no tratamento de pacientes acometidos com essa enfermidade. No presente estudo de fase II, de braço único, incluindo três centros da França, o inibidor de PD-1 pembrolizumabe foi avaliado em pacientes com as formas endêmica e clássica de sarcoma de Kaposi que apresentassem doença progressiva e extensa com necessidade de tratamento sistêmico: ≥10 lesões cutâneas ativas, envolvendo mais que 1 segmento de um membro ou envolvendo >3% da superfície corpórea. Foram excluídos pacientes com HIV, transplante de órgãos ou envolvimento visceral sintomático. Os pacientes receberam pembrolizumabe 200 mg, endovenoso, a cada 3 semanas, por 8 ciclos (6 meses) ou até toxicidade limitante.
O desfecho primário do estudo foi melhor taxa de resposta avaliada pelo investigador até 6 meses do início do tratamento, ou até início de qualquer outra terapia sistêmica de acordo com o critério modificado ACTG (AIDS Clinical Trial Group), que avalia em conjunto tamanho, nodularidade, cor e edema das lesões. Análise exploratória de biomarcadores também foi realizada. O desenho estatístico foi baseado no modelo de Simon com um erro tipo I de 0,05 e um poder estatístico de 90%, sendo o medicamento considerado não ativo ou ativo se as taxas de respostas fossem menores do que 5% ou maior do que 30% respectivamente.
Foram elegíveis 17 pacientes (47% com a forma clássica e 53% com a endêmica). A maioria do sexo masculino (88%), 59% com 10-50 lesões, 65% sem doença visceral e linfonodal e 53% com HHV8 identificável em sangue. 12 pacientes (71%) receberam pelo menos uma terapia sistêmica prévia (quimioterapia em 65%). Com uma mediana de segmento de 20,4 meses, 15 dos 17 pacientes (88%) completaram 8 ciclos de tratamento e 2 descontinuaram o estudo por eventos adversos (nenhuma morte). A taxa de resposta foi de 71% (IC 95% 44-90), representada por resposta completa e parcial em 12% e 59% respectivamente. Doença estável foi encontrada em 29% dos casos. A mediana de resposta foi de 4,8 meses (IQR 3,4 – 12,0) com duração de 23,4 meses (IC 95% 21,2 – não avaliável). Entre os pacientes com as formas endêmicas e clássica, as taxas de resposta foram de 67% e 75% respectivamente. Nos pacientes previamente expostos à quimioterapia ou não, as respostas parciais foram de 64% e 83% respectivamente.
A maioria (76%) apresentou algum evento adverso relacionado ao tratamento, destacando o acometimento cutâneo em 35%. Eventos grau 3 e descontinuação decorrente do tratamento foram descritos em 12%. Nenhum evento grau 4 e 5 foi relatado.
Em análises exploratórias, a mediana de carga mutacional foi de 9,9 mut/Mb e a maioria dos pacientes com expressão de PD-L1 (KAPscore) apresentou resposta objetiva. Foi encontrada relação estatística entre a taxa de reposta e a diversidade funcional de HLA-I, mas não com a presença de DNA HHV8.
Nesse estudo de fase II, o pembrolizumabe apresentou atividade clínica relevante em pacientes com formas clássica e endêmica de sarcoma de Kaposi com aceitável perfil de toxicidade.
Delyon J, Biard L, Renaud M, et al. PD-1 blockade with pembrolizumab in classic or endemic Kaposi's sarcoma: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022 Apr;23(4):491-500. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00097-3. Epub 2022 Mar 10.
Bloqueio de PD-1 com pembrolizumabe em sarcoma de Kaposi clássico ou endêmico: um estudo de fase II, multicêntrico e de braço único.
Comentário do avaliador científico:
No presente estudo, o pembrolizumabe demonstrou atividade antitumoral promissora e duradoura em sarcoma de Kaposi nas formas clássica e endêmica. Destaca-se o desenho prospectivo do estudo em um cenário onde a maioria dos tratamentos é baseada em análises retrospectivas. Esse ensaio reforça o benefício clínico da imunoterapia em tumores relacionados a etiologias virais, a exemplo do carcinoma de células de Merkel.
Baseado nas análises exploratórias, a maioria dos tumores apresentou expressão PD-L1 e este pode estar relacionado ao benefício do tratamento. A despeito de uma carga mutacional intermediária, a destacada taxa de resposta encontrada pode estar relacionada ao enriquecimento de antígenos relacionados ao HHV8 visto uma correlação estatística do desfecho primário do estudo com a diversidade funcional de HLA-I (presentes nas superfícies das células infectadas e que apresenta os antígenos virais aos linfócitos citotóxicos e natural killers).
O estudo apresenta fragilidades, como a não inclusão de pacientes com as outras formas de sarcoma de Kaposi, a exemplo do subtipo epidêmico que pode ter um comportamento mais agressivo. Destaca-se também que maioria dos indivíduos não apresentou acometimento visceral ou linfonodal e o tratamento com pembrolizumabe teve duração máxima de 6 meses, o que pode ter limitado o benefício clínico.
Como perspectivas, uma extensão do estudo de fase II está andamento para avaliar com mais precisão o benefício clínico do pembrolizumabe nesse cenário.
Avaliador científico:
Dr. Carlos Diego Holanda Lopes
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Sírio-Libanês - SP
Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB
Oncologista Clínico Assistente do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e do Hospital Sírio Libanês – SP
