SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Atingir resposta patológica completa (RPC) com quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama triplo negativo (CMTN) é um importante fator prognóstico, porém, com regimes baseados em antraciclina e taxano, apenas um terço das pacientes apresenta RPC. O CALGB 40603, já publicado, fase II, que randomizou pacientes com CMTN estádio II e III, num esquema 2 x 2, para adição de carboplatina AUC 6 (CARBO) a cada 3 semanas ou bevacizumabe (BEVA) 10 mg/Kg a cada 2 semanas com taxol semanal 80 mg/m² por 12 aplicações seguido de AC x 4. O estudo atingiu seu objetivo primário de aumento da RPC tanto com a adição de CARBO (60% x 46%) quanto com BEVA (59% x 48%). Esta nova publicação foca nos objetivos secundários do estudo, especificamente nos desfechos de longo prazo e características moleculares que possam ser úteis para predição de resposta ao tratamento.

Nas pacientes que atingiram RPC (205 de 443, 46%), a sobrevida livre de eventos (SLE) em 5 anos foi de 85% versus 56% e sobrevida global de 87,9% versus 63,4%. Nas pacientes com doença residual mínima, o Residual Cancer Burden (RCB) foi prognóstico para SLE, mesmo RCB 1 tem pior prognóstico que RCB 0 (HR 2,49; IC 95% 1,46-2,25; P<,00010). Não houve melhora na SLE com a adição do BEVA (HR 0,92; IC 95% 0,66 a 1,29; P=0,64) nem de CARBO (HR, 0,94; IC 95% 0,67 a 1,32; P=0,72).

Baseado na plataforma PAM50, 77% das amostras tumorais foram classificadas como basal-like (BL). BEVA teve mais sucesso para obter RPC nos tumores BL que não-BL e a CARBO teve ação nos dois subtipos tumorais, apesar de nenhum dos dois agentes terem impactado em SLE. Nos tumores BL, o subtipo imuno-ativado apresentou a maior RPC. Características tumorais associadas com RPC foram, por exemplo, os genes da via de sinalização do interferon, enquanto fatores clínicos como tamanho inicial do tumor e status linfonodal se relacionaram à SLE, mas não com RPC. A maioria das características associadas tanto com RPC quanto com SLE tem relação com o microambiente imune tumoral, incluindo a presença de linfócitos T e B e células NK, assim como alta expressão de mRNA de proteínas como PDCD1 e CD274. Análise de receptores de células B e T demonstraram que baixa uniformidade dos níveis de IgG foram associados com melhores taxas de RPC e SLE. A uniformidade na taxa de IgG foi um fator prognóstico independente em um modelo incluindo idade, estadiamento e resposta patológica. Nas pacientes que não atingiram RPC apenas o estadiamento inicial foi mais importante que a baixa uniformidade da IgG. A quantidade de tumor infiltrado por linfócitos (TILs) se relacionou com RPC e SLE. Níveis de TILs>20% foram correlacionados com ganho mais expressivo na SLE. Das 11 caraterísticas tumorais que apresentam significativa interação com CARBO, a mais relevante é a baixa expressão de mRNA do gene RB1. Das 12 características mais relevantes para o uso de BEVA, alta expressão de Pcorr_Breast2Lung_LM2 foi relacionada a pior prognóstico nas pacientes que não usaram BEVA. Além disso, o status pós-menopausal foi relacionado à pior sobrevida com BEVA.

Apesar do significativo aumento da RPC com a adição dessas drogas, isso não se traduziu em ganho de SLE ou qualquer outro desfecho a longo prazo.

Shepherd JH, Ballman K, Polley MY, et al. CALGB 40603 (Alliance): Long-Term Outcomes and Genomic Correlates of Response and Survival Afetr Neoadjuvant Chemothepy With or Without Carboplatin and Bevacizumab in Triple-Negative Breast Cancer. JCO. Published online January 19, 2022. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.21.01506.
CALGB 40603 (Alliance): Resultados de longo prazo e correlação genômica de resposta e sobrevida após quimioterapia neoadjuvante com ou sem carboplatina e bevacizumabe no câncer de mama triplo negativo.

Comentário da avaliadora científica:

Ainda há muita discussão sobre o uso da CARBO na quimioterapia neoadjuvante de CMTP. Apesar dos trials GeparSixto e BrighTNess já terem demonstrado aumento de RPC neste cenário, além de melhor SLE em 4 anos e tendência a maior sobrevida global na atualização BrighTNess na ESMO 21, houve aumento de toxicidade, principalmente hematológica. O uso do BEVA na quimioterapia neoadjuvante também foi explorado no GeparQuinto, ARTemis e NSABP B40, todos com aumento de RPC, sem impacto em desfechos de sobrevida. Embora ainda não aprovada no Brasil, a imunoterapia na neoadjuvância de CMTN estádio II e III já é considerada o tratamento padrão alguns países. O KEYNOTE-522 demonstrou benefício tanto em aumento de RPC quanto em SLE em 3 anos. O CALGB 40603, assim como outros estudos, demonstrou que a presença de TILs e genes relacionados à resposta imune aumentam as taxas de RPC. No entanto, é importante ressaltar que ganho em RPC não necessariamente se traduz em melhores desfechos oncológicos de longo prazo.

Avaliadora científica:

Dra. Bruna Migliavacca Zucchetti
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Sírio-Libanês
Ex-fellow em câncer de mama pelo Instituto Europeu de Oncologia
Coordenadora da área de Câncer de Mama da DASA
Oncologista clínica no Hospital 9 de Julho – São Paulo.