SBOC REVIEW

Citação: Turner N.C, et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. Published online June 01,2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2214131.

Resumo do artigo:
Aproximadamente 70% dos cânceres de mama são receptores de estrogênio ou de progesterona positivos e não possuem superexpressão do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2). Na literatura disponível, já temos bem estabelecido que o AKT é um ponto-chave da via de sinalização fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)–AKT–PTEN. Tal via apresenta-se, por sua vez, como um mecanismo de resistência ao tratamento pautado na hormonioterapia. O capivasertibe é uma droga oral que inibe três isoformas de AKT. Primeiramente, o capivarsetibe em modelos pré-clínicos mostrou um sinergismo na atividade anti-tumoral quando combinado à terapia endócrina. No estudo fase 2, FAKTION, o tratamento com capivasertibe em combinação com fulvestranto melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em comparação com fulvestranto sozinho, sendo que as pacientes incluídas haviam recebido previamente terapia endócrina. O presente estudo randomizado fase 3 (CAPItello-291), se propõe a avaliar uma população em que a doença havia progredido durante ou após a terapia com inibidor de aromatase, com ou sem um inibidor de CDK4/6.
O estudo apresentou desfecho primário dual de sobrevida livre de progressão na população geral e entre pacientes com tumores com alteração na via AKT, de acordo com investigador. E os desfechos secundários foram sobrevida global, resposta objetiva e segurança.
Foram randomizados 708 pacientes, sendo que 40,8% tinham alguma alteração na via do AKT, sendo a alteração de PIK3CA a mais prevalente. Cerca de 77,3% das pacientes eram mulheres na pós-menopausa. Todos os pacientes tinham doença HER2 negativa, 69,1% haviam recebido anteriormente um inibidor de CDK4/6 e 18,2% haviam recebido quimioterapia anteriormente para câncer avançado. Nessa análise primária, na população geral, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 7,2 meses no grupo capivasertibe-fulvestranto, em comparação com 3,6 meses no grupo placebo-fulvestranto com uma redução do risco progressão de doença ou morte de 40% [intervalo de confiança (IC) 95% 0,51 – 0,71; p < 0,001]. Na população com alteração na via AKT, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 7,3 meses no grupo capivasertibe-fulvestranto, em comparação com 3,1 meses no grupo placebo-fulvestranto (razão de risco, 0,50; IC 95%, 0,38 – 0,65; p < 0,001). A sobrevida global, estimada em 18 meses, na população em geral e naqueles com a via AKT alterada foi respectivamente de 73,9% e 73,2% no grupo capivasertibe-fulvestranto e 65,0% e 62,9% no grupo placebo-fulvestranto.
Na análise exploratória, em relação à sobrevida livre de progressão, a maioria dos subgrupos apresentaram tendência de benefício a favor da combinação, exceto as pré e peri-menopausadas. Os efeitos adversos mais comuns foram diarreia (72,4%), rash (38%) náusea (34,6%) e fadiga (20,8%). Em relação aos efeitos considerados grau 3, observou-se 9,3% com diarréia e 12,1% com rash no grupo da intervenção. A descontinuação devido a eventos adversos ocorreu em 46 pacientes (13,0%) recebendo capivasertibe e em 8 (2,3%) recebendo placebo.
Dessa forma, esse estudo fase 3 demonstrou ganho de sobrevida livre de progressão em pacientes após o uso de inibidores de CDK4/6 com efeitos adversos manejáveis e com baixa taxa de incidência de descontinuação.

Comentário do avaliador científico:
Capivasertibe, primeiro inibidor seletivo de AKT, demonstrou ganho de sobrevida livre de progressão. O Food and Drug Administration está avaliando-o como uma nova opção para pacientes com câncer de mama hormonal, HER2-negativo que a progrediram durante ou após a terapia com inibidor de aromatase, com ou sem um inibidor de CDK4/6.
No estudo, a mediana de sobrevida livre de progressão com uso de capivasertibe-fulvestranto na população geral foi de 7,2 meses versus 7,3 meses no grupo de pacientes com alteração detectável da via AKT por next-generation sequencing. Assim, ter uma nova linha de tratamento, independente de biomarcador, num câncer tão incidente é promissor. Tal achado difere dos resultados com o alpelisibe (inibidor de PI3K) mais hormonioterapia em segunda-linha, em que o benefício é limitado a pacientes com mutação de PIK3CA. Ressalta-se, porém, que a toxicidade financeira dessas novas terapias continua sendo um grande desafio.
Além disso, apesar de não ser possível uma comparação direta do perfil de segurança do capivasertibe com outros agentes direcionados à via PI3K–AKT–PTEN (exemplos: everolimus e alpelisibe), de maneira geral, o capivasertibe aparenta ter um perfil mais favorável.
A análise primária do CAPItello-291 para sobrevida global é ainda precoce e imatura e, aguardamos mais tempo de acompanhamento. Entretanto, baseado nos dados apresentados, existe o potencial futuro da incorporação do capivasertibe em adição a hormonioterapia na prática clínica.

Avaliador científico:
Dra. Zenaide Silva de Souza
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto Sírio-Libanês de Ensino e Pesquisa (IEP/HSL), São Paulo/SP
Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB
Preceptora da Residência de Oncologia Clínica e Oncologista Clínica Assistente no Hospital Sírio-Libanês, Brasília/DF