SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo GEOMETRY mono-1 é um estudo de fase 2 multi-coorte que testa a eficácia do capmatinibe em pacientes com CPNPC e desregulação da via do MET. São sete coortes separadas de acordo com linhas prévias de tratamento, presença de alteração no sítio de splicing do exon 14 do MET ou quantidade de número de cópias de amplificação do MET. Pacientes com metástases em SNC também foram incluídos no estudo.
Nas coortes 4 e 5b do estudo GEOMETRY mono-1 que avaliou a atividade do capmatinibe nos pacientes com alteração no METexon14 em primeira linha ou linhas subsequentes, 97 pacientes em primeira linha (28) e previamente tratados (69) apresentaram taxa de resposta (TR) de 68% e 41% respectivamente. Com respostas precoces, profundas e mediana de duração de resposta de 12 meses, a maioria dos pacientes que receberam o capmatinibe em primeira linha permaneciam em tratamento na avaliação dos dados. TR intracraniana apresentada de 54% com controle de doença em 12/13 pacientes. Como encontrado em outros tumores com driver oncogênico, estes pacientes apresentavam uma mediana de TMB (tumor mutation burden) baixa
Em relação aos pacientes com amplificação do MET as coortes que incluíam pacientes com GCN (número de cópias do gene) < 10 foram fechadas por futilidade. Capmatinibe demonstrou atividade em pacientes com número de cópias do MET maior ou igual a 10, porém taxa de resposta não atingiu o limite pré-especificado. TR de 29% nos 69 pacientes previamente tratados e 40% nos 15 pacientes virgens de tratamento.
O tratamento é muito bem tolerado sendo edema periférico o efeito adverso mais comum. Somente 23% dos pacientes ajustaram dose e 11% descontinuaram o tratamento devido efeito colateral. O aumento reversível da creatinina deve-se provavelmente à inibição dos transportadores renais multidrogas.
Estes resultados confirmam o papel do METexon14 skipping como biomarcador válido para seleção de pacientes com CPNPC para terapia alvo independente da linha do tratamento. Preenche uma necessidade não atendida nesse grupo de pacientes idosos e de pior prognóstico.

 

Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell Lung Cancer. Wolf et al. N Engl J Med 2020;383:944-57.
Capmatinib em pacientes com Cancer de Pulmão Não-Pequenas Células com alteração do MET exon 14 ou amplificação do MET.

 

Comentários do avaliador científico:

MET como um receptor de tirosino quinase possui diversos mecanismos de ativação anormal como fusões gênicas, mutações ativadoras, amplificações gênicas e também a simples hiperexpressão da proteína.
As alterações do METexon14 aumentam definitivamente o portfólio de alterações acionadoras nos carcinomas de pulmão de não pequenas células (CPNPC). O exon 14 encontra-se na posição justamembrana do receptor MET e contém sítios de ligação responsáveis pela degradação do mesmo. Mutações pontuais, inserções ou deleções nos sítios de corte do exon 14 podem levar à exclusão do RNA do exon 14 do gene MET, contribuindo para sua menor degradação, consequente aumento da expressão do receptor e formação do tumor.
Esta alteração está presente em quase 4% de todos os CPNPC e encontra-se enriquecida nos tumores com histologia sarcomatóide. Importante ressaltar que podemos encontrá-la tanto em Adenocarcinoma como Tumores Escamosos. Usualmente estes tumores apresentam resposta insuficiente à quimioterapia e à imunoterapia. No Brasil, não há nenhuma terapia alvo para este grupo de pacientes. Existem dados de eficácia de inibidores multi-quinase não específicos com atividade anti-MET como cabozantinibe e crizotinibe.
O grupo de paciente com “super” amplificação do MET, número de cópias do gene >= 10, provavelmente representa um subgrupo diferente de pacientes quando comparado aos pacientes com METexon14, apresentando número maior de pacientes homens e com história de tabagismo. Este subgrupo apresenta prognóstico muito reservado e apesar do capmatinibe não atingir taxa de resposta pré-especificada no estudo Geometry mono-1, sugere que este subgrupo possa se beneficiar de tratamento direcionado para a via do MET e investigações futuras são válidas.
O capmatinibe é um inibidor reversível, seletivo e específico para o MET que apresenta excelente penetração no sistema nervoso central (SNC). A comprovada atividade e segurança do capmatinibe reforça a importância da realização de um painel de sequenciamento molecular ampliado ao diagnóstico dos pacientes com CPNPC. As alterações do MET exon 14 são detectadas através do sequenciamento do DNA e principalmente do RNA tumoral. Espera-se uma rápida aprovação do Capmatinibe pela ANVISA para tratamento dos pacientes com CPNPC com alteração METexon14 em primeira linha ou linhas subsequentes.

 

Avaliador científico:
Dr. Fernando Costa Santini
Médico Titular do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês, Especializado em Oncologia Torácica pelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nova Iorque, EUA.
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Sirio-Libanês; Residência em Hematologia e Hemoterapia pela Universidade de São Paulo; Graduação em Medicina pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.