SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

A imunoterapia modificou completamente os desfechos clínicos dos pacientes diagnosticados com melanoma avançado. Em recente atualização dos dados do estudo CheckMate 067(1), apresentado na ESMO 2019, um novo paradigma na história da doença foi revelado, mostrando que, em cinco anos, mais de 50% dos pacientes estavam vivos após receberem combinação de ipilimumab, um anti-CTLA-4 e nivolumab, um anti-PD1, em primeira linha.

Questionamentos ainda persistem em relação à toxicidade e seleção de pacientes para receberem a combinação ou tratamento com anti-PD1 isoladamente. 
Entretanto, a despeito dos recentes avanços, até 60% dos pacientes que inicialmente apresentaram respostas objetivas à imunoterapia apresentam subsequentemente progressão da doença (2). Esta resistência adquirida (RA) ainda é pouco compreendida e o melhor manejo dos pacientes neste cenário é incerto.

Assim, este estudo teve como objetivo caracterizar a natureza da RA ao tratamento com terapia baseada em anti-PD1 em pacientes com melanoma avançado. Foram identificados 300 pacientes provenientes de 16 centros internacionais que apresentaram progressão de doença (RECIST 1.1) após resposta completa (CR) ou parcial (PR) a anti-PD1. Tratamentos prévios com imunoterapia não foram permitidos no estudo. 

A mediana de idade foi de 64 anos, 133 (44%) BRAF-mutado e 55 (18%) haviam recebido terapia-alvo com inibidores de BRAF/MEK (TT) anterior a terapia anti-PD1. Cento e setenta e três (58%) pacientes receberam PD1 isolado, 114 (38%) PD1 + CTLA4 e 13 (4%) PD1 associado à terapia experimental. Noventa (30%) pacientes apresentaram resposta completa e 210 (70%) resposta parcial à terapia anti-PD1. O tempo médio para o desenvolvimento da resistência adquirida foi de 12,6 meses (95% CI, 11,3, 14,2), sendo que 145 (48%) progrediram enquanto ainda estavam em uso de anti-PD1. Sessenta e cinco por cento desenvolveram progressão de doença em apenas um órgão e 51% em uma lesão solitária. Em 45% dos pacientes a progressão ocorreu em uma nova lesão, já em 35% em uma lesão previamente existente. Os sítios mais frequentes de progressão foram linfonodos, sistema nervoso central, pulmão e pele/subcutâneo. 

O manejo dos pacientes após a RA foi classificado em tratamento Local, Sistêmico e Local + Sistêmico. Quando o a progressão ocorreu em apenas um órgão, o tratamento mais empregado foi Local +/- sistêmico. Anti-PD1 foi a terapia sistêmica subsequente mais empregada (40%). As taxas de resposta foram de 72% com TT, 69% com a combinação anti-PD1 + anti-CTLA4 e 46% com anti-PD1 isolado. Após um seguimento médio de 20 meses, sobrevida global em dois anos foi de 55% nos pacientes com progressão em múltiplas lesões e de 69% nos pacientes com progressão em lesão solitária. Não houve diferença significativa em sobrevida global segundo o manejo da RA.

The nature and management of acquired resistance to PD1-based therapy in melanoma. Hepner A, et al. Journal of Clinical Oncology 2020 38:15_suppl, 10014-10014.
Caracterização da Natureza e Manejo da Resistência Adquirida à Terapia Anti-PD1 em Melanoma Avançado.

Comentário da autora:
Apesar das limitações de um estudo retrospectivo, este é o maior estudo e um esforço coletivo de investigadores de múltiplos centros internacionais para a caracterização da natureza da resistência adquirida à terapia anti-PD1 em melanoma avançado. O tempo para desenvolvimento da resistência adquirida foi de aproximadamente um ano. Interessantemente, a resistência adquirida frequentemente ocorreu de maneira oligometastática, e os sítios mais frequentes de progressão de doença foram linfonodos, sistema nervoso central, pulmão e pele/subcutâneo. A maioria dos pacientes com progressão em apenas um órgão recebeu tratamento local +/- sistêmico e o tratamento sistêmico de maior taxa de resposta foi com inibidores de BRAF/MEK e com a combinação de anti-PD1 + anti-CTLA4. Pacientes com resistência adquirida a anti-PD1 apresentaram sobrevida global prolongada, com mediana de sobrevida superior a três anos a partir da resistência adquirida.

Referências:
(1) Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob J-J, Rutkowski P, Lao CD, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine 2019. https://doi.org/10.1056/nejmoa1910836
(2) Long GV, Hodi SF, Chiarion-Sileni V, et al. Characteristics of long-term survivors and subgroup analyses with combination nivolumab plus ipilimumab for advanced melanoma (CheckMate 067). Presented at: the 16th International Society for Melanoma Research Congress; November 20-23, 2019; Salt Lake City, UT.

Autora: 
Dra. Adriana Hepner
Especialista em oncologia clínica pelo Hospital Sírio-Libanês e ex-clinical fellow no Melanoma Institute Australia, em Sydney. Médica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – ICESP. Pós-graduação em pesquisa clínica pela Harvard T.H Chan School of Public Health. Ex- editora da SBOC Review.