SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo MARBLE avaliou a atividade e a segurança da associação de imunoterapia à quimioterapia convencional no tratamento do carcinoma tímico avançado ou recorrente. O regime de quimioterapia utilizado foi carboplatina e paclitaxel que, até o momento, é considerado o tratamento padrão tanto para os pacientes com doença metastática e virgens de quimioterapia, quanto para os pacientes com doença recorrente. A imunoterapia estudada em associação à quimioterapia foi o atezolizumabe – um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Os dados evidenciaram uma atividade antitumoral significativa, com um perfil de segurança manejável.

O MARBLE é um estudo randomizado, fase II, multicêntrico, de braço único e uni populacional realizado em 15 hospitais do Japão. Os pacientes elegíveis receberam tratamento com atezolizumabe 1.200 mg, associado a carboplatina AUC 6 mais paclitaxel 200 mg/m², por via intravenosa a cada 21 dias, por um total de 6 ciclos, seguido de manutenção com atezolizumabe 1.200 mg a cada 21 dias, por até 2 anos, progressão de doença ou toxicidade inaceitável.

O estudo tinha como desfecho primário a taxa de resposta objetiva (TRO) avaliada por um centro de revisão independente e, dentre os desfechos secundários, a sobrevida livre de progressão, sobrevida global e segurança. Em relação à população: 48 pacientes, todos asiáticos, com predomínio masculino (60%), apenas ECOG 0 ou 1, 54% eram estágio IVB e 25% recorrentes após cirurgia ou radioterapia. A histologia predominante foi o carcinoma de células escamosas, sendo responsável por 71% dos casos.

Para a análise do desfecho primário, 48 pacientes foram avaliados quanto à TRO, em um acompanhamento mediano de 15,3 meses. O estudo mostrou 56% de taxa de resposta (95% IC 41-71; p<0,001); sendo que 27 pacientes (56%) obtiveram resposta parcial e, 20 pacientes (42%) mantiveram a doença estável.

No geral, 679 eventos adversos foram relatados, dos quais 530 estavam relacionados a pelo menos um medicamento (reação adversa). Todos os 48 pacientes tiveram pelo menos uma reação adversa de qualquer grau e 36 (75%) tiveram uma reação adversa de grau 3 ou pior. Os eventos adversos mais comuns, de qualquer grau, foram a neuropatia periférica (88%), alopecia (83%) e neutropenia (77%). Os eventos adversos de grau 3 ou pior mais prevalentes foram a neutropenia (56%), a leucopenia (33%) a neutropenia febril (23%) e o rash maculopapular (13%). Dos 48 pacientes, 6 tiveram o tratamento descontinuado em decorrência de eventos adversos. Foi necessária a redução da dose do regime de quimioterapia em 30 pacientes (63%). Não houve mortes relacionadas ao tratamento.

Estudos anteriores avaliaram o uso de pembrolizumabe e nivolumabe no cenário de carcinoma tímico avançado previamente tratado. Todavia, o estudo MARBLE é o primeiro ensaio clínico desenhado para avaliar a atividade e segurança da associação entre imunoterapia e quimioterapia à base de platina.

Em conclusão, apesar das limitações do estudo, podemos interpretar que os dados reportados sugerem que há atividade antitumoral da combinação entre atezolizumabe, carboplatina e paclitaxel. Sendo assim, este protocolo pode tornar-se uma opção de tratamento para pacientes diagnosticados com carcinoma tímico avançado ou recorrente não tratado previamente.

Comentário do avaliador científico:

Os carcinomas do timo são muito raros. Devido a essa raridade, as evidências de tratamentos efetivos são escassas e nenhum estudo randomizado de fase 3 foi conduzido até o momento. Os tratamentos para o carcinoma tímico têm sido determinados a partir de vários estudos de fase 2 e de braço único. O estudo MARBLE foi o primeiro a propor um protocolo de tratamento inovador neste cenário, associando a imunoterapia com o regime de quimioterapia de eleição para esta neoplasia.

Pontos de atenção: é um estudo pequeno (48 pacientes), e com população bastante homogênea (apenas asiáticos e somente em centros japoneses), e com um desfecho primário de taxa de resposta objetiva.

A dose de quimioterapia utilizada foi maior do que costumamos utilizar na prática clínica acarretando uma incidência significativa de eventos adversos grau 3 ou mais, mesmo em uma população muito bem selecionada, ou seja, apenas pacientes ECOG 0 ou 1. Dentre eles, 6 pacientes tiveram o tratamento descontinuado por algum evento adverso. Sabemos das diferenças de farmacodinâmica e farmacocinética de algumas drogas entre populações, visto exemplo de terapias aprovadas na população asiática e quando estudadas nas demais populações, os resultados nem sempre são reproduzidos a priori.

Concluindo, para o que o estudo se propôs, o considero como positivo, todavia, não vejo como prudente extrapolarmos os dados para a população não asiática. A condução de um estudo de fase 3, com população heterogênea deve ser realizada para que, assim, atingindo os resultados determinados, pudéssemos adotar o protocolo de tratamento do estudo MARBLE como padrão ouro.

Citação: Shukuya T, Asao T, Goto Y, Mimori T, Takayama K, Kaira K, et al. Activity and safety of atezolizumab plus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced or recurrent thymic carcinoma (MARBLE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):331-342. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00001-4.

Avaliador científico:

Dr. Thayles Vinicius Moraes

Oncologista clínico pela Faculdade de Medicina do ABC – Santo André/SP

Pós-graduação em Oncogenética pelo Hospital Israelita Albert Einstein – São Paulo/SP

Coordenador médico e Responsável Técnico da unidade de Oncologia da Unimed Vale do Aço – Ipatinga/MG

Instagram: @drthaylesmoraes

Cidade de atuação: Ipatinga/MG