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SBOC REVIEW

Cobimetinibe associado ao atezolizumabe em melanoma BRAF V600 selvagem: resultados primários do estudo randomizado de fase III IMspire 170

Resumo do artigo:

O estudo de fase III, IMspire 170, compara a associação de cobimetinibe (iMEK) e atezolizumabe (anti-PD-L1) à pembrolizumabe (anti-PD-1) em pacientes com melanoma BRAF selvagem irressecáveis ou metastáticos, em primeira linha. Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber cobimetinibe (60 mg VO, uma vez ao dia, nos dias 1- 21) combinado à atezolizumabe (840 mg EV nos dias 1 e 15), em ciclos de 28 dias, ou pembrolizumabe (200 mg EV a cada 21 dias) até progressão, toxicidade ou retirada do consentimento.

Os critérios de estratificação utilizados foram: região geográfica, valor de DHL e status de PD-L1 no tumor. O desfecho primário desse estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP) por avaliação central independente (definido como tempo entre a randomização e progressão de doença - RECIST v1.1 ou morte por qualquer causa). Os desfechos secundários foram SLP pelo investigador, sobrevida global (SG), taxa de resposta global e de controle de doença e avaliação de qualidade de vida, medida pelo questionário EORTC GHS/QoL.

Análises de biomarcadores foram utilizadas para comparar os desfechos de acordo com níveis de expressão de PD-L1, carga mutacional e status de mutações drivers não-BRAF (mutação em NF1, RAS ou triplo selvagem).

Os pressupostos estatísticos principais para o cálculo amostral foram: taxa de abandono de 5%, SLP mediana de 10 meses para a combinação e de 5,5 meses para pembrolizumabe. Poder de detecção de 90% para uma razão de risco de 0,55. A SLP foi analisada utilizando teste de log-rank estratificado, com nível de significância de p=0,01 (bicaudado).

Entre dezembro de 2017 e janeiro de 2019, foram incluídos 446 pacientes no estudo. Não houve desequilíbrios entre as características basais dos pacientes nos dois braços. Aproximadamente 25% da população apresentava elevação do DHL e 40% continha doença visceral.

Na data determinada para primeira avaliação do estudo, a SLP mediana determinada pelo comitê central foi de 5,5 meses com cobimetinibe e atezolizumabe e 5,7 meses com pembrolizumabe (razão de risco: 1,15; IC 95% 0,88-1,5; p=0,3). O impacto da razão de risco foi consistente em todos os subgrupos analisados, incluindo idade, etnia, ECOG, DHL e estadiamento. Também não foi observado diferença na SLP pelo investigador local.

As taxas de resposta global foram de 26% e 32% para combinação e pembrolizumabe, respectivamente (OR 0,77; IC 95%; 0,5-1,18). Os números foram semelhantes em relação ao percentual de controle de doença nos dois braços.

Não houve alterações significativas na escala de qualidade de vida entre os dois grupos até a semana 8. Despois disso, menos de 50% dos pacientes contribuíram com dados, dificultando as análises.

A SLP foi maior em pacientes com PD-L1 positivo e carga tumoral elevada, porém não ocorrendo diferenças entre os braços dos estudos. SLP e taxa de resposta foram similares entre pacientes com mutação em NF1, RAS e triplo negativos.

Os eventos adversos de graus 3 ou maior foram mais frequentes com a combinação: 67% versus 33%, para pembrolizumabe. Eventos sérios mais frequentemente encontrados na combinação foram: pirexia, diarreia, sepse e vômito. A mediana de duração de tratamento foi de 4 meses para a terapia dupla e de 5 meses para pembrolizumabe. Descontinuação total do tratamento em decorrência de evento adverso ocorreu em 12% na combinação e 0,9% no pembrolizumabe. Em análise post hoc, não houve clara associação entre dose intensidade de cobimetinibe ou atezolizumabe e SLP.

 

Gogas H et al. Cobimetinib plus atezolizumab in BRAFV600 wild-type melanoma: primary results from the randomized phase III IMspire170 study. Ann Oncol. 2021 Mar;21 (32):384-394. doi.org/10.1016/j.annonc.2020.12.004.
Cobimetinibe associado ao atezolizumabe em melanoma BRAF V600 selvagem: resultados primários do estudo randomizado de fase III IMspire 170.

 

Comentário do avaliador científico:

O racional para o uso de iMEK em pacientes BRAF selvagem reside na evidência da hiperatividade da via da MAPK na maioria dos melanomas, independentemente do BRAF. Adicionalmente, esses agentes podem potencializar a resposta imune através do aumento da expressão antigênica, do infiltrado inflamatório, da expressão de PD-L1 e por redução de citocinas imunossupressoras, tornando atrativa a ideia da combinação com anti-PD-1/PD-L1. De fato, pesquisas em modelos murinos e estudos clínicos de fase Ib apontavam para existência de efeito sinérgico, observando-se taxa de resposta de 50% e SLP de 15,7 meses na coorte de melanoma (N=10 casos). Por tudo isso, os dados negativos em todos os desfechos do estudo IMspire 170 não eram esperados. O tamanho da amostra, bem como revisão central de resposta podem explicar as diferenças encontradas nos pequenos estudos de fase I, onde viés de seleção e/ou avaliação eventualmente ocorreram. A despeito de maior toxicidade, associação entre dose intensidade e SLP não foi encontrada, afastando essa hipótese como causa dos resultados. Com isso, hoje não temos suporte para o emprego dessa estratégia. Questões como dose do iMEK, uso up front ou após período de run-in, uso contínuo ou intermitente não foram avaliadas e podem gerar investigações futuras.

 

Avaliador científico:

Dr. Milton Barros
Coordenador Clínico do Centro de Referências em Tumores Cutâneos do AC Camargo Cancer Center
Oncologista Clínico – AC Camargo Cancer Center
Mestre em Ciências pela Fundação Antônio Prudente