SBOC REVIEW
Combinação Dabrafenibe e Trametinibe versus combinação Nivolumabe e Ipilimumabe para paciente com Melanoma avançado com mutação do BRAF: Estudo DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134
Resumo do artigo:
Aproximadamente 50% dos pacientes com melanoma apresentam mutação do BRAFV600. As estratégias de inibição combinada das vias BRAF/MEK (entre elas, dabrafenibe e trametinibe) já demonstraram altas taxas de resposta e melhora nas sobrevidas livre de progressão e global. A associação de nivolumabe e ipilimumabe também demonstrou ganho nos mesmos desfechos, independente do status mutacional do BRAF. Dados retrospectivos e não randomizados já haviam sugerido melhores desfechos clínicos e custo-eficácia da imunoterapia como terapia inicial. O DREAMSeq é um estudo de dois braços, em dois níveis, randomizado e fase 3 que buscou determinar a sequência de tratamento ideal entre as combinações de imunoterapias e terapias alvos em pacientes com melanoma metastático e BRAFV600 mutante.
Pacientes com melanoma estadio III irressecável ou IV com mutações BRAFV600E/K foram elencados. O nível 1 do estudo incluiu pacientes virgens de tratamento, submetidos a um dos dois braços de terapia, até a progressão: A – nivolumabe 1 mg/kg e ipilimumabe 3 mg/kg a cada 3 semanas por 4 ciclos seguidos de nivolumabe 240 mg a cada 2 semanas (por até 72 semanas); B – dabrafenibe 150 mg 12/12h e trametinibe 2 mg/dia até progressão. O nível 2 incluiu pacientes que haviam progredido doença, elencados em dois braços: C – dabrafenibe e trametinibe (nas mesmas doses acima); D – nivolumabe e ipilimumabe (nas mesmas doses acima). Desfecho primário avaliado foi sobrevida global em 2 anos (SG2) e secundários: taxa de resposta (TR), duração de resposta (DR), sobrevida livre de progressão (SLP) e segurança.
265 pacientes foram incluídos no nível 1. A SG2 for de 71,8% para o braço A e 51,5% para o braço B (p=0,010). Para todos os subgrupos avaliados, incluindo aqueles com mutação BRAFV600E e K, status performance, nível de DHL, número de sítios de metástases, a SG2 foi numericamente superior para a sequência de imunoterapia seguida de terapia alvo.
A SLP apresentou um comportamento de curva bifásico, cruzando a favor da imunoterapia aos 6 meses e mantendo ganho até 2 anos. A SLP mediana foi de 11,8 meses para a combinação de imunoterapia versus 8,5 meses para terapia alvo.
Tanto a curva de SLP quanto a de SG2 demonstraram ser bifásicas, com as curvas se cruzando, respectivamente, aos 6 meses e 10 meses.
As TR foram similares para os braços estudados nos níveis 1 e 2 do estudo. A combinação de imunoterapia aparentou ser menos eficaz após a progressão ao dabrafenibe e trametinibe, quando comparada ao emprego em primeira linha. A DR foi significativamente maior para a combinação de imunoterapia (não alcançada) do que para a combinação de terapia alvo (12,7 meses) (p<0,001).
A incidência de eventos adversos grau ≥ 3 foi similar entre os braços, a saber: 59,5% braço A, 53,1% braço B, 53,8% braço C, 50% braço D. O perfil de eventos foi aquele já apresentado para os regimes específicos: eventos imunomediados para a combinação de imunoterapia e; febre, leucopenia e hiponatremia para a combinação de terapia alvo.
Nesse estudo, randomizado, fase 3, a sequência de combinação de nivolumabe e ipilimumabe, seguida de inibição combinada de BRAF/MEK se mostrou preferencial para a maioria dos pacientes.
Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al. Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2022 Sep 27:JCO2201763. doi: 10.1200/JCO.22.01763. Epub ahead of print.
Combinação Dabrafenibe e Trametinibe versus combinação Nivolumabe e Ipilimumabe para paciente com Melanoma avançado com mutação do BRAF: Estudo DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134.
Comentário do avaliador científico:
A melhor sequência de terapia para pacientes com melanoma metastático e mutação do BRAFV600 representava um grande desafio. O DREAMSeq endereçou e resolveu esta questão ao demonstrar que a clássica combinação de nivolumabe e ipilimumabe deve preceder a terapia alvo, ou seja, deve ser empregada preferencialmente em primeira linha.
Cabe observar as doses dos inibidores de checkpoint inicialmente empregadas no estudo. O estudo foi aberto em 2015 quando a rotina era nivolumabe 1 mg/kg e ipilimumabe 3 mg/kg. A partir de 2019, os investigadores puderam usar dose alternativa de indução (nivolumabe 3 mg/kg e ipilimumabe 1 mg/kg). Entretanto, a estratégia de dose inicial não parece ter impactado os dados de segurança.
O comitê central orientou pela interrupção precoce do estudo, frente aos resultados relevantes. Esta decisão fez com que o DREAMSeq se tornasse um estudo menor, se comparado a quase todos os outros conduzidos nesse cenário clínico, o que faz com que seja mais difícil extrair os efeitos em subpopulações. Este fato é relevante porque o estudo incluiu uma população majoritariamente com alto volume de doença (mais de 60% era M1c) o que pode ter produzido TR menores que as esperadas.
Algumas questões não foram endereçadas e ainda persistem na prática, a exemplo de: não sabemos como a combinação de terapia alvo se comporta frente ao emprego de anti-PD-1 em monoterapia; não sabemos se a melhor sequência apontada no estudo em questão também pode ser aplicada para combinações com anticorpos LAG3.
Avaliador científico:
Dr. Luiz Victor Maia Loureiro
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Israelita Albert Einstein
Coordenador médico do Centro de Oncologia do Hospital Nossa Senhora das Neves, Oncologia D´Or, João Pessoa/PB
Professor Departamento de Medicina Interna – Universidade Federal da Paraíba (UFPB)
Doutor em ciência pela Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (EPM, Unifesp)
