SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

A mutação KRAS G12C ocorre em 3-4% dos pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) e está associada a um mau prognóstico. KRAS é um mediador chave na cascata de sinalização RAS/MAPK e promove o crescimento e proliferação celular. A monoterapia com inibidores de KRAS G12C (sotorasibe e adagrasibe) mostrou atividade limitada em pacientes com CCRm, ao contrário do que foi observado nos pacientes com câncer de pulmão não pequenas células. Os anticorpos monoclonais inibidores do EGFR (cetuximabe e panitumumabe), são indicados no tratamento do CCRm RAS selvagem. O bloqueio duplo de KRAS G12C e EGFR foi projetado para superar a resistência ao tratamento em pacientes com mutação KRAS G12C, população na qual os inibidores de EGFR não provocam resposta.

Neste estudo fase III, 160 pacientes com CCRm quimiorresistente e mutação KRAS G12C foram randomizados para receber sotorasibe 960 mg/dia mais panitumumabe, sotorasibe 240 mg/dia mais panitumumabe, ou a escolha do investigador com trifluridina e tipiracila ou regorafenibe (tratamento padrão). O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão e os desfechos secundários foram sobrevida global e resposta objetiva. Entre as características clínicas dos pacientes, destaca-se ECOG 0 ou 1 em 97% dos casos, 15% haviam recebido uma linha de terapia prévia e 85% haviam recebido duas ou mais linhas.

Após seguimento de 7,8 meses, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 5,6 meses (IC 95% 4,2 – 6,3) no grupo 960 mg de sotorasibe-panitumumabe e 3,9 meses (IC 95% 3,7 – 5,8) no grupo 240 mg de sotorasibe-panitumumabe, em comparação com 2,2 meses (IC 95% 1,9 – 3,9) no grupo de tratamento padrão. A resposta objetiva foi de 26,4% (IC 95% 15,3 – 40,3) e 5,7% (IC 95% 1,2 – 15,7) nos grupos de 960 mg de sotorasibe-panitumumabe e 240 mg de sotorasibe-panitumumabe, respectivamente, em comparação com 0% (IC 95% 0 – 6,6) no grupo de tratamento padrão. A duração mediana da resposta foi de 4,4 meses (IC 95% 3,6 a não alcançado) no grupo de 960 mg de sotorasibe-panitumumabe e não foi estimada nos outros grupos devido a respostas insuficientes. Uma limitação deste estudo é que ele não foi desenvolvido para detectar uma diferença significativa entre os grupos na sobrevida global. Os dados de sobrevida global estão amadurecendo e é necessário um acompanhamento mais longo para determinar os efeitos do tratamento neste desfecho.

Os eventos adversos mais comuns em ambos os grupos de sotorasibe-panitumumabe foram hipomagnesemia (30,2%), rash cutâneo (28,3%) e dermatite acneiforme (37,7%). No grupo de tratamento padrão, os eventos adversos mais comuns foram neutropenia (31,4%) e náuseas (29,4%). Eventos adversos grau 3 ou mais relacionados ao tratamento ocorreram em 35,8%, 30,2% e 43,1% dos pacientes nos grupos de 960 mg de sotorasibe-panitumumabe, 240 mg de sotorasibe-panitumumabe e tratamento padrão, respectivamente.

Assim como no tratamento do CCRm com mutação BRAF V600E com bloqueio duplo de BRAF-EGFR, a sobrevida livre de progressão com sotorasibe-panitumumabe não foi influenciada pela lateralidade do tumor primário.

Por fim, a associação de sotorasibe, seja 960 mg ou 240 mg, mais panitumumabe resultou em uma sobrevida livre de progressão significativamente mais longa e uma maior incidência de resposta que o tratamento padrão. Os eventos adversos em ambas as doses foram os esperados, sem novas preocupações de segurança e com a ocorrência de poucas interrupções relacionadas a eventos adversos.

 

Comentário do avaliador científico:

A terapia alvo envolvendo inibidor de KRAS G12C associado a anticorpo monoclonal inibidor de EGFR é uma promissora via de inibição da sinalização RAS/MAPK em pacientes com câncer colorretal metastático e mutação KRAS G12C. Entretanto, são necessários estudos que demonstrem benefício em sobrevida global.

Entre as limitações de CodeBreak 300, é importante citar o desequilíbrio entre as características clínicas na população estudada: 50% dos pacientes no braço controle tinham idade maior que 65 anos, ao contrário dos grupos intervenção (39,6 e 26,4%) e a população do estudo foi composta principalmente por pacientes brancos e asiáticos, com representação limitada de pacientes negros (1 paciente).

Está em andamento estudo randomizado KRYSTAL-10, fase III, com 420 pacientes, que avaliará a associação entre adagrasibe e cetuximabe, após progressão a tratamento quimioterápico padrão de primeira linha à base de fluoropirimidina contendo oxaliplatina ou irinotecano, com desfecho primário duplo de sobrevida livre de progressão e sobrevida global.

 

Citação: Fakih, M. G., et al. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. Published online October 22, 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2308795

 

Avaliador científico:

Dra. Tatianne Pereira Antunes

Residência em Oncologia Clínica Hospital da Baleia e Mater Dei – BH

Observership in Gastrointestinal Oncology – MDACC

Oncologista Clínica no Hospital Governador Israel Pinheiro – BH