SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O câncer colorretal é a segunda principal causa de morte por câncer no mundo, com apenas 14% dos pacientes com a doença metastática (mCCR) vivos em 5 anos.

Pacientes com elevada instabilidade de microssatélites (MSI-H)/deficiência de enzimas de reparo de DNA (dMMR) tratados em primeira linha com o padrão de tratamento com quimioterapia possuem desfechos insatisfatórios, com sobrevida global mediana (SGm) inferior a 2 anos, podendo por sua vez se beneficiar do bloqueio de checkpoints imunológicos PD-1. Por sua vez, a combinação do bloqueio de PD-1 com o bloqueio do CTLA-4 pode aumentar a eficácia da imunoterapia ao promover a resposta imune anti-tumoral por mecanismos distintos e complementares.

O CheckMate 214 é um estudo de fase II não randomizado de múltiplas coortes que avaliou tratamentos contendo imunoterapia com nivolumabe para pacientes com mCCR MSI-H/dMMR. Dados prévios das coortes de pacientes previamente tratados com uma ou mais linhas de terapia demonstraram eficácia clínica promissora tanto do uso do nivolumabe em monoterapia (SGm 12 meses) quanto do uso de nivolumabe em combinação com ipilimumabe em baixa dose (SGm 13,4 meses). A partir desses dados foi aprovada nos Estados Unidos a terapia com nivolumabe ou com nivolumabe mais ipilimumabe para pacientes com mCCR MSI-H/dMMR que progrediram a tratamento prévio com fluoruropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.

Nesta publicação são relatados os desfechos da combinação de nivolumabe com ipilimumabe em baixa dose como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático MSI-H/dMMR. Nesta coorte, pacientes com mCCR virgens de tratamento para doença metastática e com MSI-H/dMMR (confirmadas por imuno-histoquímica e/ou reação de polimerase em cadeia) foram selecionados para receber nivolumabe 3 mg/Kg a cada 2 semanas e ipilimumabe em baixa dose de 1 mg/Kg a cada 6 semanas, até progressão de doença, toxicidade limitante ou morte. O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta objetiva (TRO) avaliada por RECIST 1.1 verificada pelo investigador, sendo a sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de progressão (SLP) alguns dos principais desfechos secundários.

Foram incluídos 45 pacientes, com mediana de idade de 66 anos, sendo 38% dos pacientes portadores de mutação em BRAF e 22% de pacientes de mutação em KRAS. Após um seguimento mediano de 29 meses (IC 95% 24,2-33,7), a TRO foi de 69% na avaliação pelo investigador (IC 95% 53-82) e de 62% na avaliação pelo comitê central (IC 95% 46,5-76,2). Tal benefício foi observado em todos os subgrupos avaliados, incluindo portadores de mutação de BRAF (76%) e de mutação de KRAS (80%). O tempo para resposta mediano foi de 2,7 meses e a duração de resposta (DRO) mediana não foi atingida, com 71% das respostas durando ao menos 12 meses. Apenas 13% dos pacientes apresentaram progressão de doença (PD) como melhor resposta.

A SLP mediana não foi atingida na população estudada, com 76,4% (IC 95% 60,5-86,6) dos pacientes livres de progressão em 12 meses e 73,6% (IC 95% 57,2-84,5) dos pacientes livres de progressão em 24 meses. A SG mediana também não foi atingida, com 84,1% (IC 95% 69,5-92,1) dos pacientes vivos em 12 meses e 79,4% (IC 95% 64,1-88,7) vivos em 24 meses.

Em relação aos eventos adversos, os mais comumente relatados foram prurido (36%), artralgia (20%) e hipotireoidismo (18%). Houve 16% de pacientes com relato de eventos adversos sérios, sendo 11% grau 3, 2% de grau 4 e nenhum evento de grau 5.

 

 

Lenz H-J, Van Cutsem E, Limon ML, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. JCO; Published online 12 October 2021. DOI: 10.1200/JCO.21.01015.
Combinação de nivolumabe com ipilimumabe em baixa dose no tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático com elevada instabilidade de microssatélites/deficiência de enzimas de reparo de DNA: o estudo fase II CheckMate 142

 

Comentário do avaliador científico:

O benefício da imunoterapia com uso do inibidor de PD-1 no tratamento de primeira linha do mCCR MSI-H/dMMR já havia sido demonstrado previamente no estudo de fase III KEYNOTE 177. O CheckMate 142 por sua vez traz os primeiros dados de combinação de imunoterapia no tratamento do mCCR MSI-H/dMMR, revelando a eficácia da associação de nivolumabe com uma dose mais baixa de ipilimumabe nestes pacientes. Além da notável TRO de 69%, chama atenção o fato de a quase totalidade dos pacientes livres de progressão em 12 meses (76,4%) continuava livre de progressão em 24 meses (73,6%), com boa tolerância ao tratamento.

O baixo número de pacientes (13%) com PD como melhor resposta em relação ao número de pacientes na mesma situação no KEYNOTE-177 (29%) reforça a hipótese de que tal combinação pode reduzir a resistência intrínseca de alguns pacientes ao uso de inibidores de PD-1 em monoterapia. O CheckMate 142 porém, é um estudo não randomizado, com baixo número de pacientes incluídos e com ausência de um braço de comparação com o padrão de tratamento ou com o uso de nivolumabe em monoterapia.

Como perspectiva, estudo de fase III está em andamento para avaliar o real papel desta combinação de imunoterapia no tratamento do mCCR MSI-H/dMMR.

 

Avaliador científico:

Dr. Bruno Melo Fernandes
Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Oncologista clínico da clínica Oncológica do Brasil e chefe do serviço de Oncologia do Hospital Universitário da Universidade Federal do Pará