SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Inibidores de tirosina-quinase (TKI) atualmente constituem a primeira linha de tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) com mutação do gene EGFR ou translocação de ALK. Osimertinibe, um TKI anti-EGFR de terceira geração, é a terapia de escolha para a pacientes com mutações ativadoras de EGFR ou para portadores da mutação de resistência Thr790Met no contexto pós-progressão de doença ao uso de TKI de primeira geração.

O cenário de tratamento da doença com mutação driver parece incerto após falha aos TKI. O uso de agentes anti-PD-L1, com ou sem associação à quimioterapia, apresenta eficácia inferior nos pacientes mutados. Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal contra o fator de crescimento endotelial (VEGF), parece melhorar a atividade da quimioimunoterapia através de aumento da migração linfocitária para o microambiente tumoral e revertendo a imunossupressão VEGF-associada. A análise de subgrupos do estudo de fase III IMpower150 gerou uma hipótese sobre a eficácia do agente anti-PD-L1 atezolizumabe em combinação com o anticorpo antiangiogênico bevacizumabe e quimioterapia em pacientes com mutações driver após falha do TKI.

A proposta do atual estudo foi avaliar a eficácia e segurança do regime Atezolizumabe/Bevacizumabe/Carboplatina/Paclitaxel (ABCP), aos moldes do regime IMpower150, em pacientes com CPCNP EGFR ou ALK-mutados após progressão de doença com uso de TKI. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) e os secundários incluíram sobrevivência global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO) e duração de resposta.

Esse estudo de fase III, multicêntrico, aberto e randomizado foi conduzido em 16 hospitais da República da Coréia. Pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para o braço ABCP ou para o braço controle, tratado com Pemetrexede associado a carboplatina ou a cisplatina (CP).

Um total de 228 pacientes foram incluídos, dos quais 215 eram portadores de mutação de EGFR e 13 de translocação ALK. A maioria da população era formada por mulheres (56,1%) e por não fumantes (62,7%). Metástases cerebrais estavam presentes em 42,7% dos estudados. A maioria dos pacientes falhou ao uso TKI anti-EGFR (96% do braço ABCP e 91,9% no grupo CP). A mediana de seguimento foi de 26,1 meses.

A SLP mediana foi significantemente maior no braço ABCP (8,48 vs 5,62 meses; HR 0,62; IC 95% 0,45-0,86; p=0,004) quando comparado ao braço CP. A análise de sobrevida global mostrou equivalência entre os braços ABCP e PC: 20,63 vs 20,27 meses (HR 1,01; IC 95%, 0,69-0,1.46; p=0,9750). A TRO no braço ABCP foi significativamente maior do que no CP (69,5% vs 41,9%; p<0,001). A duração de resposta foi de 7,10 meses e 7,06 meses nos braços ABCP e CP, respectivamente. Um paciente (0,7%) apresentou resposta completa e 104 (68,9%) resposta parcial no braço ABCP, enquanto 31 pacientes (41,9%) apresentaram resposta parcial no braço CP.

Para o subgrupo PD-L1 <1% (anticorpo SP263) não houve diferença estatística na SLP. O ganho em SLP foi proporcional ao nível de expressão: PD-L1 ≥ 1% (8,34 vs 6,70 meses; HR 0,47; p=0,014), PD-L1 ≥ 10% (HR 0,41; p=0,045) e PD-L1 ≥ 50% (HR 0.24; P=0.018).

Eventos adversos foram identificados em 96% dos pacientes expostos ao regime ABCP e em 75,7% ao regime CP, sendo eventos grau ≥ 3 predominantes no primeiro (35,1% vs 14,9%). Os eventos adversos mais comuns foram neuropatia periférica (69,5%), alopecia (59,6%) e mialgia (25,8%). Houve diminuição de dose ou interrupção de tratamento em 82 (54,3%) pacientes no braço ABCP e 10 (13,5%) no braço CP. Dois pacientes foram descontinuados do tratamento devido a trombocitopenia G2 e Infarto cerebral G4.

Por fim, esse estudo demonstrou um prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida livre de progressão em pacientes que usaram atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel em comparação ao regime de pemetrexede mais cisplatina ou carboplatina em pacientes com EGFR-mutado ou ALK-translocado em CPCNP que falharam ao tratamento inicial com TKI.

 

Comentário do avaliador científico:

O uso de imunoterapia em CPCNP tem resultados inferiores para pacientes portadores de mutação de EGFR ou translocação de ALK. Esse cenário tornou-se um pouco mais promissor após a publicação do estudo IMpower150. Para tais pacientes, ainda não existem evidências robustas que comprovem o benefício da associação de imunoterapia à quimioterapia. O estudo Checkmate-722 avaliou nivolumabe associado a doublet de platina após progressão a TKI falhou em demonstrar ganho de sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Nos mesmos moldes, o KEYNOTE-789 demonstrou apenas uma tendência de melhora da SLP e SG quando associou pembrolizumabe à quimioterapia, mas não conseguiu demonstrar significância estatística.

Destaca-se a análise de subgrupos, em que houve diferença de acordo com o tipo de mutação EGFR, mostrando maior beneficio no subgrupo com EGFR Leu858Arg e no subgrupo sem a mutação EGFR Thr790Met. Diante do pior prognóstico associado ao Leu858Arg em relação ao éxon 19, o regime ABCP poderia ser uma potencial abordagem de tratamento. Pacientes com metástases cerebrais também devem ser avaliados com atenção devido a melhor beneficio de SLP quando comparamos ABCP ao esquema CP, provendo uma melhor eficácia de tratamento para tais casos.

A avaliação de subgrupo sugere benefício progressivo conforme maior expressão de PD-L1. Também houve benefício com significância estatística no subgrupo com escore inflamatório ≥20% na classificação Lunit SCOPE IO – um escore inflamatório baseado na distribuição e densidade de TILs (linfócitos infiltrantes tumorais), calculado usando inteligência artificial.

Devido a baixa amostragem dos pacientes com translocação de ALK existe uma limitação para avaliar a real eficácia terapêutica neste subgrupo.

O ATTLAS Trial demonstra aumento de SLP em pacientes com CPCNP com mutações de EGFR e ALK, demonstrando-se uma possível terapia para essa população após a falha dos agentes anti-EGFR. Um follow-up prolongado é necessário para confirmação de SG.

 

Citação:
Park S, Kim TM, Han JY, Lee GW, Shim BY, Lee YG, Kim SW, Kim IH, Lee S, Kim YJ, Park JH, Park SG, Lee KH, Kang EJ, Kim JW, Shin SH, Ock CY, Nam BH, Lee J, Jung HA, Sun JM, Lee SH, Ahn JS, Ahn MJ. Phase III, Randomized Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Patients With EGFR- or ALK-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04). J Clin Oncol. 2023 Oct 20:JCO2301891. doi: 10.1200/JCO.23.01891. Epub ahead of print. PMID: 37861993.

Avaliador científico:

Dr Lucas Henrique Rigon Vidoto

Oncologista Clinico pelo Instituto Nacional do Câncer-INCA, atualmente em exercício na rede Notredame Intermédica e Prevent Senior.