SBOC REVIEW

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Resumo do artigo: 

O adenocarcinoma colorretal metastático com instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou com deficiência de enzimas de reparo do DNA (dMMR) representa entre 4 e 7% do total de pacientes com câncer colorretal metastático, essa doença sabidamente apresenta uma resposta limitada e pior à quimioterapia padrão. O avanço da estratégia de imunoterapia nessa população tem transformado a história dessa doença, desde a publicação dos dados do Keynote 177 demonstrando a eficácia do pembrolizumabe em sobrevida livre de progressão comparada com quimioterapia.

Estudos subsequentes testaram outros inibidores de checkpoint imune, como o CheckMate 142, estudo fase 2, que demonstrou atividade da combinação de nivolumabe e ipilimumabe no adenocarcinoma colorretal metastático MSI H/dMMR. O estudo CheckMate 8HW, publicado recentemente no The Lancet, trouxe evidências robustas sobre a eficácia da combinação de nivolumabe (anti PD-1) e ipilimumabe (anti-CTLA-4) em um ensaio fase 3.

O CheckMate 8HW foi um ensaio clínico internacional, randomizado e aberto, conduzido em 128 centros de 23 países, avaliando dois desfechos co-primários de sobrevida livre de progressão: a comparação entre a combinação nivolumabe + ipilimumabe versus quimioterapia padrão em primeira linha e a comparação entre combinação nivolumabe + ipilimumabe versus nivolumabe isolado em pacientes virgens de tratamento ou que já haviam realizado pelo menos uma linha de terapia.

Em sua primeira análise interina, pacientes em primeira linha de terapia apresentaram ganho expressivo em sobrevida livre de progressão (SLP) quando comparada com quimioterapia. Aos 24 meses, a taxa de SLP foi de 72% (IC 95%, 64-79) no grupo de imunoterapia, em comparação com 14% (IC 95%, 6-25) no grupo de quimioterapia. Além disso, o tempo médio de sobrevida livre de progressão foi 10,6 meses superior com a combinação de imunoterapia (IC 95%, 8,4-12,9). A combinação também demonstrou eficácia em subgrupos de alto risco, como pacientes com mutações em BRAF ou KRAS.

Em fevereiro de 2025, foi publicada sua segunda análise interina planejada. Nessa publicação, 707 pacientes (57% virgens de tratamento em ambos os braços e os restantes previamente expostos a outras terapias) foram randomizados em uma proporção 2:2 para receber nivolumabe e ipilimumabe ou nivolumabe em monoterapia. O desfecho primário era a comparação de sobrevida livre de progressão entre a combinação de imunoterapia e nivolumabe isolado.

Após um seguimento mediano de 47 meses, o estudo foi positivo, demonstrando aumento de SLP estatisticamente significativo (HR: 0,64; IC 95%, 0,52 – 0,79) com mediana de SLP não atingida no braço da combinação nivolumabe + ipilimumabe (IC 95%, 53,8 – não estimada) versus 39,3 meses no braço de nivolumabe isolado (IC 95%, 22,1 – não estimada). Aos 24 meses de seguimento, 71% dos pacientes no braço da combinação estavam livres de progressão. Respostas completas foram observadas em 30% dos pacientes que utilizaram a dupla de imunoterapia.

Em termos de segurança, a combinação de nivolumabe + ipilimumabe teve um perfil de toxicidade mais favorável do que a quimioterapia. 23% dos pacientes no grupo de imunoterapia combinada apresentaram eventos adversos graves (grau 3 ou 4), em comparação com 48% no grupo de quimioterapia e 14% com nivolumabe isolado. Os eventos adversos mais comuns no grupo da imunoterapia foram pruridos, diarreia e hipotireoidismo. Além disso, os pacientes tratados com a combinação de imunoterapia pareceram apresentar melhor qualidade de vida quando comparados com o braço de quimioterapia.

O CheckMate 8HW demonstrou que, tanto em uma população sem tratamentos prévios como em pacientes já previamente tratados, a combinação de nivolumabe e ipilimumabe proporciona um controle prolongado da doença, com maior taxa de resposta e sobrevida livre de progressão quando comparado com nivolumabe isolado.

Comentário do avaliador científico: 

Os dados do CheckMate 8HW publicados em novembro de 2024 solidificam a imunoterapia como tratamento de primeira linha nos adenocarcinomas colorretais com instabilidade de microssatélites. Os resultados demonstraram uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão, com 72% dos pacientes sem progressão de doença em 2 anos de acompanhamento, contra apenas 14% no grupo da quimioterapia.

Os resultados da publicação atual demonstraram o benefício da imunoterapia combinada em controle de doença, resposta tumoral e sobrevida livre de progressão. Os dados sugerem que nivolumabe + ipilimumabe em combinação deve se tornar o novo padrão de tratamento para adenocarcinoma colorretal metastático MSI-H/dMMR. Além disso, os eventos adversos foram considerados manejáveis, mantendo as toxicidades já conhecidas. A imunoterapia combinada demonstrou benefícios mesmo em subgrupos de pacientes com mutações em RAS ou BRAF (esse último não tinha apresentado desempenho tão bom com pembrolizumabe, em uma análise de subgrupo do Keynote 177), além de consolidar sua superioridade em relação à quimioterapia.

Os resultados das duas análises interinas reforçam a imunoterapia dupla como uma possível nova referência para o tratamento do câncer colorretal metastático MSI-H/dMMR, oferecendo benefícios superiores em todas as linhas de tratamento. A evidência se constrói, inclusive, que a combinação de ipilimumabe e nivolumabe pode ser superior a imunoterapia com monoterapia.

Citação: André T, Elez E, Lenz HJ et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Feb 1;405(10476):383-395. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02848-4

Avaliador científico:

Dr. Arthur de Ávila Machado Modesto

Oncologista clínico pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) – São Paulo/SP

Oncologista clínico no ICESP e Rede D’Or – São Paulo/SP

Instagram: @deavilaarthur 

Cidade de atuação: São Paulo/SP 

Análise realizada em colaboração com a oncologista sênior Dra. Maria Ignez Braghiroli.