SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Dois esquemas de quimioterapia de indução são aplicáveis a pacientes com Sarcoma de Ewing. Na Europa, devido aos resultados do EURO-EWING 99, o tratamento padrão envolve indução com vincristina, ifosfamida, doxorrubicina e etoposídeo (VIDE) por 6 ciclos com 3 semanas de intervalo, seguida de tratamento local e quimioterapia de consolidação (adaptada ao risco – com VAC ou VAI ou bulsufano/melfalano).

Nos Estados Unidos, a opção mais aceita para indução deriva do estudo AEWS0031 do COG (Children’s Oncology Group), no qual pacientes com doença localizada que receberam indução com ciclos alternados de vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida (VDC) e ifosfamida e etoposídeo (IE) a cada 2 semanas, seguida do mesmo esquema como consolidação, tiveram menos eventos e mortes que os pacientes no braço comparativo (a cada 3 semanas).

O estudo Euro Ewing 2012 foi um estudo aberto e randomizado de fase 3 em mais de 100 centros distribuídos em 10 países europeus que buscou comparar os referidos esquemas de indução na população de pacientes pediátrica e adulta com Sarcoma de Ewing ósseo ou de partes moles (histológica e geneticamente confirmados) com doença localizada ou metastática. Foram incluídos também aqueles com sarcoma de células redondas Ewing-like ESWR1 negativos.

Pacientes foram randomizados para receber o regime europeu VIDE de indução (seguido de consolidação com VAC ou VAI ou bulsufano/melfalano) ou o regime americano VDC/IE intensivo (seguido de consolidação com VDC/IE). Houve estratificação por país e fatores prognósticos como idade ( < ou ≥ 14 anos), sítios de metástase e volume tumoral.

O desfecho primário avaliado foi a sobrevida livre de evento (SLE), sendo evento definido como primeira progressão sem resposta parcial (RP) ou completa (RC) anterior, recorrência (após RP ou RC), segunda malignidade ou morte por qualquer causa. Desfechos secundários foram sobrevida global (SG), resposta histológica naqueles em que a cirurgia foi possível, resposta radiológica por diferentes métricas e controle local ao fim do tratamento. Devido à raridade da entidade estudada e à necessidade de comparação de dois esquemas considerados padrão, optou-se por um modelo Bayesiano, e não frequentista, para análise dos dados.

Dos 640 pacientes randomizados, 74% tinham doença localizada, e 17% tinham metástases exclusivamente pleuropulmonares, na mesma proporção nos 2 braços.

Após 240 eventos e um follow-up mediano de 47 meses, a SLE em 3 anos foi 61% no grupo VIDE e 67% no grupo VDC/IE (HR 0,71 [IC 95% 0,55-0,92]). A SG em 3 anos foi 74% no braço VIDE e 82% no grupo VDC/IE (HR 0,62 [IC 95% 0,46-0,85]). Não foram encontradas diferenças expressivas entre os subgrupos – para todos, o valor de HR estimado favoreceu o grupo VDC/IE.

Quanto a toxicidades durante a indução, 91% no braço VIDE e 90% no braço VDC/IE apresentaram algum evento G3-5. A Neutropenia febril foi mais frequente no VIDE (74%) que no VDC/IE (58%). Apesar de uma diferença numérica pequena, a necessidade de pelo menos 1 transfusão de hemocomponentes foi mais comum entre pacientes do grupo VIDE em relação a VD/IE, assim como visitas não programadas ao hospital. Toxicidades gastrintestinais foram igualmente frequentes nos dois braços. O tempo total de tratamento (incluindo fase de terapia local e consolidação) em média foi menor no grupo VDC/IE (238 dias) em relação ao VIDE (300 dias).

Assim, o estudo demonstrou ser o esquema de indução VDC/IE mais efetivo, menos tóxico e mais conveniente que o VIDE para todos os estágios de Sarcoma de Ewing recém-diagnosticados, consolidando o regime americano como o tratamento padrão de primeira linha agora internacionalmente.

 

 

Brennan B, Kirton L, Marec-Bérard P, et al. Comparison of two chemotherapy regimens in patients with newly diagnosed Ewing sarcoma (EE2012): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022;400:1513-21. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01790-1.
Comparação de dois esquemas de quimioterapia em pacientes com Sarcoma de Ewing recém-diagnosticados: um estudo aberto e randomizado de fase 3.

 

Comentário da avaliadora científica:

Ao definir um esquema padrão de primeira linha para o Sarcoma de Ewing, o estudo EE2012 muda a prática clínica de vários países europeus e asiáticos. Na América do Norte e outros locais que já adotavam o VDC/IE, reforçam-se dados sobre a aplicabilidade e a efetividade do esquema intensivo em diferentes estágios e subgrupos. Aproximadamente 60% dos pacientes no EE2012 tinham 14 anos ou mais.

Apesar disso, é importante considerar que mesmo o esquema menos tóxico exige apurado suporte clínico e uso mandatório de G-CSF; mais de 80% dos pacientes requereram ao menos 1 transfusão sanguínea durante a indução VDC/IE.

Embora séries institucionais na população adulta venham corroborando essa aplicabilidade do VDC/IE a cada 2 semanas, a adoção de tal esquema (em vez de a cada 3 semanas) ainda deve ser ponderada frente aos EAs. No caso brasileiro, a assistência hospitalar necessária para lidar com os eventos adversos relacionados tem abrangência e preparo bastante variável.

Por fim, em se tratando de uma entidade rara cuja pesquisa clínica depende de estudos colaborativos internacionais, a definição de um esquema padrão de primeira linha, facilitando o desenho de estudos e comparações institucionais, representa provavelmente o maior mérito do Euro Ewing 2012, independentemente dos fatores geográficos.

 

Avaliadora científica:

Dra. Alice Morais
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo ICESP/FMUSP
Oncologista clínica do ICESP/FMUSP e do Grupo COE Oncologia e Doenças auto-imunes, São José dos Campos – SP